第十八章抗肿瘤药物(制药工程专业).pptVIP

Classification by acting principle and source 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物 其它抗肿瘤药物（包括金属铂络合物、激素等） 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类 其它类 SAR of Platinum Complexes 顺式体有效，反式体无效； 中性络合物比离子络合物的抗肿瘤活性强； 烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的NH3，可明显增加其抗肿瘤活性； 双齿配位体代替两个单齿配位体，一般可以增加其抗肿瘤活性。原因是双齿配位体的化合物不象单齿配位体的化合物那样容易转变为反式配合物而失活； 离去基团（X）的化学活性要适中，水解太快则毒性大；水解太慢则无抗肿瘤活性； 平面正方形和八面体构型的铂配合物抗肿瘤活性高于其它构型的铂配合物。 四、作用于DNA拓扑异构酶的药物 Topoisomerase Inhibitors 1、作用于Topo Ⅰ的抗肿瘤药物 喜树碱（Camptothecin） 羟基喜树碱（Hydroxc yamptothecin） 从珙峒科植物喜树中分离得到的五个环系的内酯生物碱。 具有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。但毒性较大，水溶性较差。 R=H R=OH 伊立替康（Irinotecan, CPT-11） 比喜树碱抗肿瘤效果好，毒性低，而且水溶性增加。主要用于结肠癌、直肠癌、小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫癌、恶性淋巴瘤等的治疗。临床用其盐酸盐。 拓扑替康（Topotecan，TPT） 其9位引入CH2N(CH3)2，位阻较大，可防止10位OH的氧化，同时水溶性增加，毒性下降。 主要用于转移性卵巢癌的治疗，对小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌的疗效也很好。 米托蒽醌Mitoxantrone 用有氨基（或烃氨基）的侧链代替氨基糖，仍保留三角形环状结构。 其抗肿瘤作用是阿霉素的5倍，心脏毒性较小，临床用于治疗晚期乳腺癌、非何杰金氏病、淋巴瘤和成人急性淋巴细胞白血病的复发。 2、作用于Topo Ⅱ的抗肿瘤药物 依托泊苷Etoposide, VP-16 替尼泊苷Teniposide, VM-26 依托泊苷对小细胞肺癌的疗效显著，为小细胞肺癌化疗的首选药物。替尼泊苷的脂溶性高，易通过血脑屏障，为脑瘤的首选药物。 两者是通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ而影响DNA的复制和转录。 * Antineoplastic Agents Chapter 18 Classification by mechanism of action 直接作用于DNA的药物； 干扰DNA合成的药物； 抗有丝分裂的药物； 影响体内激素平衡的药物。 Agents directly acting on DNA Section 1 一、烷 化 剂 Alkylating Agents 又称生物烷化剂（Bioalkylating Agents），这类药物在体内能转化为缺电子的活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如NH2,SH,OH,COOH等）发生共价结合，使DNA等丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而抑制肿瘤细胞的正常生长，最终导致其死亡。 Alkylating Agents 烷基化部分：为双β-氯乙胺基（即氮芥基），是抗肿瘤活性的功能基，在生理PH（7.4）条件下，生成高度活泼的乙撑亚胺正离子，对生物大分子发生烷化作用。 载体部分：影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。 1、氮芥类（Nitrogen Mustards） 脂肪氮芥的作用机制 脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，在生理（7.4）时，易亲核进攻β-碳原子，使β-氯原子离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子，为亲电性的强烷化剂 。抗肿瘤活性强，但毒性也较大。 （SN2） 芳香氮芥的作用机制 和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较低，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。 (SN1) 盐酸氮芥 最早（1943年）用于临床的抗肿瘤药物，对淋巴瘤有效，其选择性差，毒副作用大，而且不能口服。 美法仑（溶肉瘤素） Mephalan  既为氨基酸氮芥，又属于芳香氮芥。 虽然增加药物对肿瘤部位的选择性的设想未获得成功，但是美法仑仍广泛应用于临床，其对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓癌等有较好的疗效。但其选择性仍不高，须注射给药。