免疫抑制剂在异种器官移植中地应用.pdfVIP

免疫抑制剂在异种器官移植中的应用 量润安丰美福傅德贤陈延张明旭 (中国科学院亿工冶金研究所生化工程国家重点实验室 0) 生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京10008 免疫抑制剂是指能够抑制免疫反应的药物，它批抑制淋巴细胞增殖，分化和影响淋巴细胞的 功能。选择性的免疫抑制剂是指对淋巴细胞有专—蛀作用，对红细胞生成没有影响，无毒或毒性 极微，不损害宿主对细菌和真菌的拄性和对肿癯的瞻御机制【lI． 免疫抑制剂的发展是与器官移柱密切相关的．本世纪初，人们就进行了一系列的肾脏移植的 尝试，但实验一个又一个的失败，直到50年代．谵识到移植与免疫的重要关系，才使问囊的解决 格着正确的方向发展。最先发现的免疫抑制剂是皮纛激素类药物，效果较差．到60年代，发现了 以硫唑嘌呤为代表包括氨甲蝶呤、部磷酰胺等非专一性的、有细胞毒性的药物埘．1978年发现了 环孢菌素A(csA)PJ，它抑制T淋巴细胞的功能而刁=封印制宿主的其他免疫功能。它的应用使器官移 植发生了决定性的变化，大大提高了器官移植的威面率。最近几年，又发现了效果更好的FK506、 mI瑚Hycin呻M)州等新型免疫抑制揶．临床上降低盘痰功能的方法有多种，如血浆交换法、摘除 脾脏法、x埘线照射和利用特异性的单克隆抗体选舞性消除某些T细胞亚群，但现在以免疫抑制 剂的使用最为普遍。 j 1微生物来源的免疫抑嗣剂的结构等功能 现已从真菌、链霉菌、稀有放线菌等分离出30余种不同类型的免疫抑制剂，其中最有价值的 是CsA，FK506和RPM。 § CsA是I ㈠＼㈡—“__0{{ 969年由瑞士Sandoz公司从一株土壤真菌(乃咖∞^础Ⅻ叫蛔∞m)中分离出一种具 有强力免疫抑制作用的代谢产物，iI，74年进行了动物体内免疫抑制活性的研究，1978年首次应用 于临床肾移植。1980年实现了全合成嘲．它是—种麓水的11肽环状化合物。除了8位凸丙氨酸 7个氨基酸是N．甲基化 是R构型外所有的氨基酸都是s-构型，而且3-／dZ是囊l氨酸(肛甲茎丙氨酸X 的。分子量1202，除CsA外，已分离出同系物30多种．CsA的副作用主要是多毛症、牙龈增生、 神经胃肠系统反应、胃功能障碍等。 环 个 解 作 的相似性引起了人们的注意，1989簪阐明它能延长晦验动物的移植器官存活率，随后即实现了全 合成川。它是31元环组成的三烯大事F内酯化合物，与23元环的FK506结构非常相似。分子量是 914．2，溶于甲醇、丙酮、氯仿、水等，几乎不溶于五醚，对细菌没有作用。 73l 结合蛋I；I(FKBP)分子量10KD一1 性，但是并不能抑制免疫反应的发生。 的部分能与FKBP结合叫做“结合区”。结构不同部分对免疫细胞的作用叫做“效应区”。RPM对 RPM／FKBP复台物抑制T细胞的螬殖作用，目前复合物在T细胞．内的靶分子还不清楚j但其间接 致P70s6激酶的高度磷酸化，此酶是一种丝氨酸l匿氨酸蛋白激酶，分子量为70KD，它能催化40S 核话体蛋白s6在G，期的高度磷索化，而蛋白质舶合成很大程度匕受s6磷酸化作用的调节．因此， 免疫抑制剂是通过抑制细胞因音所诱导的蛋白质及DNA合成发挥其免疫抑制作用的。由于 是PTOs6k激酶或磷酸酶l，f．f 6 ’ 2药用植物的有效成分及其免疫扣制十乍用 d ‘ 免疫抑制剂的另一个重要来氰是天然药用措物，近年来的研究发现，有免疫抑制作用的药用 植物是非常广泛的，如葛根，大簧，雷公藤等。t对雷公藤的免疫药理作用研究较多，雷公藤是迄 今报道的免疫抑制作用最强的中药之一¨Ol。 ：