药理学课件46_抗恶性肿瘤药.pptVIP

第四十六章 抗恶性肿瘤药 Antineoplastic Drugs Cancer 恶性肿瘤治疗的新药物 肿瘤细胞凋亡诱导药 肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸） 新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26） 抗肿瘤侵袭及转移药 生物反应调节药（如干扰素、Gleevec） 肿瘤耐药性逆转药 纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性） 第一节 抗恶性肿瘤药的药理作用机制 一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制 二、抗肿瘤作用的生物化学机制 细胞增殖周期分为四期 肿瘤细胞的增殖动力学 2. 抗肿瘤药作用的生化机制 干扰核酸生物合成 影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能 调节激素平衡 一、烷化剂 具有活泼的烷化基团 与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂 在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害 1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化 2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤 3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给药、利尿药、应用美司钠） 二、抗代谢药 干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期 抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷； 抗嘌呤类：6-MP； 抗嘧啶类：5-FU； 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； 甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ） 药理作用： 又名氨甲蝶呤, 化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。 不易通过血脑屏障。 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。 临床应用： 儿童急性白血病 绒癌、恶性葡萄胎 骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌 头颈部肿瘤 其他：鞘内注射 不良反应： 骨髓抑制 消化道症状 肝、肾功能损害 生殖功能减退（少数） 色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） 局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见） 腺嘌呤6位-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 体内在HGPRT作用下转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。 儿童急淋白血病缓解期的维持治疗。 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。 三、天然产物及其衍生物 影响微管蛋白的药物： 长春新碱类（阻止微管蛋白聚合） 紫杉醇、紫杉特尔（阻止微管解聚药） 干扰核糖体功能：三尖杉酯碱类。 抗肿瘤抗生素：博来霉素类、阿霉素 两者区别 VLB的不良反应主要为骨髓抑制，表现为白细胞减少。 VCR的主要毒性：神经毒性。不引起严重的骨髓抑制，有利于和有骨髓抑制的药物联合应用。 VCR神经毒性比VLB严重，为限制剂量的主要因素。 四、影响体内激素平衡的药物 乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢肿瘤和甲状腺癌等都与相应激素失调有关。 治疗：用激素或其拮抗剂调节体内激素平衡，可抑制这些肿瘤生长，而且无骨髓抑制等不良反应。 缺点：激素作用广泛，副作用较多 ? 糖皮质激素：急淋、恶性淋巴瘤、慢淋 ? 雌激素：前列腺癌、绝经期乳腺癌 ? 雄激素：晚期乳腺癌 五、其他 三氧化二砷 维A酸 化疗的两大障碍 ? 毒性反应 ? 耐药性 一、毒性反应 1. 近期毒性 （1）共有反应（早） ? 骨髓抑制：除激素类、博来霉素、门冬酰胺酶外 ? 消化道反应：恶心、呕吐 ? 脱发 （2）特有反应（晚） 心脏毒性：柔红霉素、多柔比星、三尖杉酯碱 呼吸系统毒性：博来霉素、白消安、CTX 肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类 肾和膀胱毒性：CTX、顺铂 神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶 过敏反应：博来霉素、门冬酰胺酶、紫杉醇 2. 远期毒性 ? 第二原发性恶性肿瘤 ? 不育和致畸 二、耐药性 ? 天然耐药性 (natural resistance) ? 获得性耐药性 (acquired resistance) ? 多药耐药性 (MDR） 三、联合应用抗肿瘤药物 目的： 1.↑抗瘤效果 2.↓药物毒副作用 3.↓耐药瘤株产生 原则 1. 从细胞增殖动力学出发进行设计 - 将作用于不同时相的药物合用，在不同环节上 杀灭肿瘤； - 交替应用周期非特异性药物和周期特异性药物。 2. 从抗肿瘤药物的抗瘤机制进行设计 应用不同作用机制的抗肿瘤药物以增强疗效 3. 从减低药物的毒性出发设计 骨髓抑制毒性大的药物应与毒性小的合用。 4. 从抗瘤谱进行