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VD受体基因多态性对钙代谢的影响 王娟 动物营养与饲料 摘要：本文对维生素D受体基因的分型、VDR的多态性以及VDR的多态性对钙代谢的影响进行了综述。 关键词：维生素D受体基因；VDR的多态性 维生素D(vitnalinD，VitD)是体内调节钙、磷代谢的重要的类固醇类激素，此外还有免疫调节、抑制肿瘤细胞生长等作用，广泛参与细胞代谢与组织功能调节。目前认为，它是调节细胞生长、发育、增殖、中枢神经系统和免疫神经系统功能的最重要的旁分泌激素之一[1]。流行病学资料显示维生素D的缺乏可以导致一系列的功能紊乱:除骨质疏松外，还可见于结核病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎症性肠病、前列腺癌症、乳腺癌等。随着研究的不断深入，人们提出了维生素D内分泌系统的概念(vitnalniDnedocrine system)的概念。该系统由维生素D及其类似物、VDR、维生素D结合蛋白以及涉及维生素D合成、转化与代谢的靶组织等构成。protoni，DBP以及涉及维生素D合成、转化与代谢的靶组织等构成。其中DBP的功能主要是结合靶组织中的维生素D及其类似物进入血液。维生素D的靶组织遍布于全身组织、细胞中，包括肝、肾、肠、骨、甲状旁腺、子宫、肿瘤细胞等20多种。1,25-(OH)2-D3在体内可以促进肠道对钙、磷的吸收，促进肾小管对钙、磷的重吸收，抑制甲状旁腺激素的合成和分泌以及通过对成骨细胞、破骨细胞的生长因子、细胞因子等作用而调节骨代谢[2]。维生素D的功能主要是通过维生素D受体来介导的。 1 VDR基因概况 VDR基因编码产物维生素D3受体蛋白为50-60ku。的细胞内多肤，能特异地结合1,25-(OH)2-D3，并作用于靶细胞核，发挥调节成骨细胞、破骨细胞和软骨细胞分化、增生的生物学作用，从而影响骨钙化、骨骼生长[3，4]。VDR是介导1,25-(OH)2-D3发挥生物效应的生物大分子，为类固醇激素-甲状腺激素受体超基因家族的成员。VDR分为分子量为50KDa的细胞核受体(nVDR)和分子量约为60KDa的细胞膜受体(mVDR)[5]。现有的研究报道大多是关于细胞核VDR的。核受体家族的共同特征是具有高度保守的DNA结合区及一定保守性的配基结合区。1,25-(OH)2-D3激素信号分子在靶细胞与VDR结合形成激素-受体复合物，该复合物作用于特定的DNA序列，从而对结构基因的表达产生调节作用。因此，VDR在本质上是一种配体依赖的核转录因子，属于配体激活的受体超基因家族，与其它类固醇激素受体、甲状旁腺激素及视黄酸受体具有高度的同源性。它在维持机体钙、磷代谢，调节细胞增殖、分化等方面起重要作用。 2 VDR基因的结构 维生素D受体蛋白质从N端到C段可分为6个区段(A一E)。AB/包括N端至DNA结合区C(区)的全部序列(24一90)，其内含有9个半肌氨酸残基和2个“锌指”结构，是不依赖于配体的具有组织、细胞特异性的转录激活自主调节功能区[6]。C区为DNA结合区(DBD)，由VDR基因外显子n、m编码，此区为核受体家族的特异性蛋白质，高度保守，人、大鼠的同源性为98.%5，可识别靶基因上的维生素D反应元件VDRE。此外.该DBD区还参与VDR异二聚体的形成。D区约有50个氨基酸残基，较其它核受体长，有很高的免疫原性，其功能尚未完全明了，可能和核定位有关。E区为配体结合区(ligand一bindingdmoain，LBD)，由VDR基因外显子V一Xl编码。该区是与1,25-(OH)2-D3结合的主要部位，与1,25-(OH)2-D3有较高的亲和力。另外，该区为VDR的多功能区，含有受体二聚化和反式激活(trnaasctiyatino)活性，能介导与类视黄醇X受体(ertinodiXerecPtor，RXR)形成异二聚体，增强其与初RE的结合能力，该区近e端处的转录激活区(aetivationfunetion一2，AF一2)可促进VDR与协同激活因子/协同抑制因子相结合.从而使VDR发挥调控靶基因的转录活性。F区小且功能不明。 3 VDR基因的多态性 1994年，Morrison等最先研究证实，维生素D受体基因在内切酶BsmI, ApaI， TaqI的作用下，呈限制性内切酶片段长度多态性，与骨钙素水平相关并可预测骨密度[7]。目前已知的VDR基因多态性包括Fok I、Bsm I ， Apa I、Taq I ，EcoRV、等20多种酶切位点多态性[8]。目前报导的VDR基因多态性与4个单核甘酸多态性(single nucleotide polymorphism， SNP)位点有关，可应用限制性片段长度多态性(restriction fragmeW length poly-morphism， RFLP)方法分析，因此其多态性位点以相应的Fok I，Bsm I