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第五章 肿瘤形成的分子基础 概 述 肿瘤病因 第一节 DNA损伤与修复 概念： *DNA损伤（DNA damage）：DNA结构 的改变。 *基因突变（gene mutation）：遗传物质 发生变异而引起的基因型或表型的可 遗传性改变。广义的突变包括基因突 变和染色体畸变。 突变的意义 突变对生物进化有积极意义。突变为获得新的，更好的功能基因提供了机会，并产生自然选择以便优化。如机体获得对某一抗原的免疫能力，就是通过生成抗体的基因突变产生的。但突变是害多利少。 (1)突变是生物进化、分化的分子基础：有利于物种的生存和进化。 突变对生物进化的积极意义如前述。 就生物体生存而言，有利的突变是很少的，越是高等的生物越是如此。这是因为在长期的自然选择中，生物已经形成了一套相互协调的内外部结构形态，包括适应一定环境条件的基因组成。基因发生突变，必将打破原有的协调和适应关系，建立新的协调关系。突变对人类个体是害多利少，突变可危及人类的生命与健康。体细胞突变可导致个体疾病或肿瘤的发生；生殖细胞的突变能导致可遗传性改变(见下述)。 1.自发性损伤 ①复制中的损伤：发生频率为10-9 ②碱基的自发改变 ?脱氨基 C?U;A?I;G?X 1.错配 又称为点突变（point mutation）：DNA大分子上一个碱基的变异。 ①转换 同型碱基之间的转变，即嘌呤取代另一嘌呤或嘧啶取代另一嘧啶。 ②颠换 异型碱基之间的转变即嘌呤变嘧啶或嘧啶变嘌呤。 2.缺失:一个或数个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。 3.插入:一个原来没有的碱基或一段原来没有的核苷酸链插入DNA大分子间。 插入或缺失均可使突变位点以后的三联体密码发生框移，不能编码正常的蛋白质，即所谓的框移突变。如果插入或缺失的碱基数是3或3的倍数，则编码的蛋白质也恰好是一个或数个氨基酸的增加或减少，对蛋白质结构的影响较小。如果不是3的倍数，则在突变点以后的所有密码子都发生改变，编码的蛋白质的氨基酸顺序也发生改变，影响蛋白质功能。 框移突变可分为： ?同义突变（same sense mutation)：碱基的改 变，没有改变其编码的蛋白质的氨基酸顺序 称之。这与密码子的兼并性有关。 ?错义突变（missense mutation)：碱基的改变 引起产物氨基酸种类的改变称之。 ?无义突变（nonsense mutation）：碱基的改 变或框移使原来可编码氨基酸的密码变成了 终止密码，导致蛋白质合成的提前终止。 ?延长突变（elongation mutation）：如果终止密码因突变而为氨基酸编码，翻译时多肽链的合成不能正常终止，结果产生过长多肽链的现象。 ?移码突变（frame sense mutation）：在DNA编码序列中，碱基的插入或缺失使突变点以后的密码阅读发生框移，不能编码正常的蛋白质。 其中错义突变、无义突变和移码突变常可造成疾病甚至细胞死亡，此时又称为致死突变（lethal mutation）。 4.重排 DNA分子内发生较大片段的交换。移位的DNA可以在新位点上颠倒方向反置（倒位），也可以在染色体之间发生交换重组。 主要类型： 光修复（light repairing） 切除修复（excision repairing） 重组修复（recombination repairing） SOS修复（SOS repairing） 第二节 癌基因 第四节 生长因子与肿瘤 第四节 肿瘤的代谢特征 2.脂类代谢特征 ⑴脂肪动员加强 糖代谢提供的能量无法满足肿瘤细胞对能量的需求，脂肪动员加强，以供应其活跃代谢需要的能量。 ⑵类脂需求增加 细胞分裂时有大量膜性结构生成。膜性结构主要由不饱和脂肪酸、胆固醇和磷脂组成。这些物质的合成需要NADPH，可能是肿瘤细胞糖的磷酸戊糖途径加强的原因之一。 3.蛋白质代谢特征 ⑴肿瘤细胞蛋白质合成增加 肿瘤细胞中蛋白质合成增加，氨基酸的主要代谢去向是用于蛋白质合成，而氨基酸分解代谢减少和氨基酸的糖异生作用降低。 ⑵组织蛋白质分解加强 肿瘤细胞从氨基酸代谢库大量摄取氨基酸用于蛋白质合成。同时，氨基酸分解代谢减少，氨基酸的糖异生作用降低。 ⑶多胺生成增加 多胺是指含有多个氨基的化合物，包括腐胺、精眯和精胺。肿瘤组织鸟氨酸脱羧酶的活性