蒿甲醚合成工艺和分析的研究.pdfVIP

摘要 摘 要 青蒿素（ART ）是我国科学工作者1972 年从中药青蒿中提取分离出的对抗药 性疟疾有特效的抗疟药物。由于青蒿素在水中溶解度低，造成生物利用度不高， 复燃率高，因此，药物化学工作者设法通过改造青蒿素侧链，修饰母环的手段， 合成了许多青蒿素系列物，以期改善其水溶性和生物利用度，提高抗疟活性。其 中蒿甲醚就是一类疗效极好的化合物。除了具有青蒿素的速效，低毒等优点外， 它在油中的溶解度也比青蒿素大，特别有利于制备制剂，而β－蒿甲醚是世界卫 生组织推荐的首选抗疟药。 本文在参考现有合成蒿甲醚的文献的基础上，通过蒿甲醚制备工艺的预试实 验，选择了两步工艺法合成β－体蒿甲醚, 即先用青蒿素还原反应生成双氢青蒿 素，然后用双氢青蒿素醚化反应得到β－体蒿甲醚。在考察单因素影响双氢青蒿 素 （DHA ）产率和β－体蒿甲醚(ARM)产率的基础上，运用正交设计法对影响双 氢青蒿素合成的主要因素还原剂质量、反应温度和反应时间工艺参数进行了优化， 得到了合成DHA 的较佳工艺条件，使DHA 收率达到71.0 ％，同时重点对影响β －体蒿甲醚合成的主要因素二氯甲烷的用量、催化剂用量、反应温度和反应时间 工艺参数进行了优化，提高了合成β－体蒿甲醚的产率，β－蒿甲醚的产率达到 69.9 ％。 论文还采用高效液相色谱法对蒿甲醚系列药物进行了含量测定的分析测定研 究，建立了在210nm 处同时直接测定青蒿素、双氢青蒿素和蒿甲醚的HPLC 方法， 从而避免了因衍生化反应不完全而引入的误差，简化了操作，为更准确地测定青 蒿素系列药物的含量提供了可靠的手段。 结构表征结果表明所合成的化合物结构与蒿甲醚完全一致，样品的含量为 98.98 ％，达到国家药品质量标准。 关键词：青蒿素类，抗疟药物，β－蒿甲醚，工艺优化，高效液相色谱 I ABSTRACT ABSTRACT Artemisinin was first isolated from Herba artemisiae annuae by Chinese scientists in 1972. It is an effective antimalarial drug against chloroquine-resistant Plasmodium falciparum strains and cerebral malaria with low toxicity. In order to develop more potent, better water-soluble, less neurotoxic agents, a large mount of artemisinin analogs have been synthesized by the side chain changing or structure simplifying. As ARM is the representational one among them, it possesses convenient for making the preparations besides the above merits. And it is considered as the front-line antimalariarial drug by WHO. On the basis of reference to the research of ARM, the method of two-step process for the synthesis of ARM was chosen to prepare the product after the pre-experiments. DHA was got by the redox to Artemisinine and c