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结直肠癌的分子基础 Molecular Basis of Colorectal Cancer 作者：Sanford D. Markowitz, M.D., Ph.D., and Monica M. Bertagnolli, M.D. 单位：From the Department of Medicine and Ireland Cancer Center, Case Western Reserve University School of Medicine and Case Medical Center, Cleveland (S.D.M.); the Howard Hughes Medical Institute,Chevy Chase, MD (S.D.M.); and Brigham and Women’s Hospital, Boston (M.M.B.). 在美国，每年有160，000例结直肠癌被确诊，并且有57，000例患者因此死亡，这使得结直肠癌成为导致成年人死亡的第二大主要原因。结直肠癌形成初是良性的腺瘤息肉，接着息肉发展成高级的发育异常的腺瘤，然后进一步发展为具有侵袭性的癌症。由于这种Invasive cancer的生长受到结肠壁的限制，因此它是可以被治愈的，这样的癌症被称为tumor–node–metastasis stages I and II。但是如果不及时治疗，它们会蔓延到附近的淋巴结（stage III），最终转移到远处的位置（stage IV）。一期和二期的肿瘤可以通过手术切除治愈，有超过73%的三期肿瘤病例可以通过手术和辅助性的化疗两种方法的结合而治愈。尽管最近在化疗方面取得的进展可以提高病人存活率，但是四期病例一般情况下是不可治愈的。 结直肠癌的临床特征是很多因子在不同水平上相互作用引起的。（图1—图表内容见最后）我们研究面临的挑战就是：了解不同个体对CRC的易感性的分子基础，找出起始肿瘤发生，促进其发展的因子，并了解它们如何对抗抗肿瘤药物。该综述概述了这个领域最新的进展。 基因组不稳定性（genomic instability） 基因组稳定性的丢失可以导致结直肠癌的形成，因为它促使一些肿瘤相关基因的突变。在结直肠癌中，基因组不稳定有几种形式，每种形式都由不同原因导致。 染色体不稳定性（chromosomal instability） 在CRC中，最常见的基因组不稳定性形式是染色体不稳定。它会导致染色体拷贝数目及其结构发生很大变化。染色体不稳定性也是引起一些肿瘤抑制基因（例如APC，p53，SMAD family member 4）的野生型拷贝物理缺失的有效机制，而这些基因的正常激活可以抑制一些恶性表型。在CRC中存在这样一些基因的抑制性突变，它们的正常功能是在复制过程中保持染色体的稳定性。这些基因突变的累积性效应导致了在这类肿瘤中大部分的染色体不稳定。与其他的一些癌症相比，CRC一般不涉及基因拷贝数的增加或者基因重排。 DNA修复缺陷（DNA-repair defect） 在一些CRC患者中，存在一些DNA碱基错配修复基因（mismatch-repair genes）的失活。（图2，3）这些失活可以是遗传的，例如遗传性非息肉结肠癌（Hereditary non-polyposis colon cancer，HNPCC），也可以是获得性的，例如在一些肿瘤中，存在一些编码DNA错配修复蛋白基因的甲基化相关沉默。 在HNPCC患者中，碱基错配修复基因（主要是MLH1和MSH2）的生殖系（germ-line）缺陷导致病人在平均年龄45岁时，罹患结直肠癌的风险达到大约80%。HNPCC病人错配修复功能的丧失不仅仅是由于生殖系错配修复基因的突变所导致，它也可以由于野生型的双亲等位基因在体细胞中的失活（somatic inactivation）引起。错配修复缺陷引起的基因组不稳定性大大的加快了HNPCC病人向结直肠癌的发展。因此，我们推荐HNPCC 突变携带者每年都做结肠镜检查，有较高程度结肠损伤的病人也应该考虑预防性结肠切除手术。另外一些错配修复基因（MSH6）的生殖系突变减缓了家族性CRC脆弱性。错配修复基因的体细胞失活在非家族性结直肠癌病人中出现的可能性大约是15%。在这些病人中，由于MLH1基因启动子区甲基化导致的双等位基因沉默阻止了错配修复（图2，3）。 错配修复功能的丧失很容易通过微卫星不稳定性的相关附带像（epiphenomenon）识别。附带像：在DNA重复序列中不能修复链滑动（strand slippage），从而改变在基因组中分散存在的单核苷酸或二核苷酸重复序列的大小。错配修复缺陷也可以通过免疫组化分析检测到，该方法可以识别到一个错配修复