第十二章细胞凋亡.pptVIP

第一节 凋亡的概念 细胞死亡的方式 细胞坏死 细胞凋亡 细胞程序性死亡 一、细胞坏死(necrosis) 二、细胞凋亡(apoptosis) 三、细胞程序性死亡 细胞凋亡与细胞坏死的比较(一) 细胞凋亡与细胞坏死的比较(二) 第二节 细胞凋亡的过程与调控 一、细胞凋亡的过程 cAMP Ca2+ 神经酰胺 二、凋亡时细胞的主要变化 ㈠细胞凋亡的形态学改变 微绒毛消失 脱水 空泡化(blebbing) 固缩(condensation) 出芽(budding) 染色质边集(margination) 凋亡小体(apoptosis body) 凋亡细胞形态学改变 ㈡ 细胞凋亡的生化改变 三、细胞凋亡的调控 ㈠细胞凋亡相关因素 ㈡细胞凋亡信号的转导 信号转导特点： 多样性 耦联性 同一性 多途性 胞内Ca2+信号系统 cAMP/PKA信号系统 Fas蛋白/ Fas配体信号系统 神经酰胺信号系统 二酰甘油/PKC信号系统 酪氨酸蛋白激酶(PTK)信号系统 ㈢凋亡相关基因 Bcl-2 (B cell lymphoma/leukemia-2) 主要分布于线粒体内膜、细胞膜内表面 、核膜及部分内质网中。 广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种瘤细胞 Bcl-2抑制细胞凋亡 抗氧化 ↓促凋亡蛋白释放(细胞色素C、AIF) ↓促凋亡蛋白Bax/Bak的细胞毒作用 ↓凋亡蛋白酶(caspases)激活 维持细胞钙稳态 P53 野生型P53(wtP53)诱导凋亡，突变后抑制凋亡 wtP53在G1期发挥卡点功能→有缺陷DNA→CIP表达→启动修复→失败→启动凋亡 CIP-----cyclin dependent kinase –interacting protein-1 P53 = molecular policeman? c-myc, bcl-x 促进增殖 c-myc(转录调节因子) 诱导凋亡 Bcl-XL →抑制凋亡 Bcl-x Bcl-Xs →促进凋亡 第三节 细胞凋亡的发生机制 一、氧化损伤 氧自由基 ①DNA损伤→P53基因 ② DNA损伤→活化聚ADP核糖转移酶，引起 NAD耗竭，ATP↓↓ ③膜损伤：过氧羟基24碳四烯酸诱导 氧化应激 ④ 激活Ca2+/Mg2+ 依赖的核酸内切酶，膜发泡 ⑤ 膜透性↑，Ca2+ 内流↑ ⑥ 活化NF-ΚB和AP-1，加速凋亡相关基因表达 二、钙稳态失衡 TNFα/抗CD3抗体-钙依赖性→ 细胞凋亡 ①激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链 ②激活谷氨酰胺转移酶，酰基转移，共价键，骨 架蛋白分子间交联，凋亡小体形成 ③激活与凋亡有关的核转录因子 ④促使核小体间酶切位点暴露 三、线粒体损伤 超微结构基本正常，功能明显↓： ①线粒体内膜通透性↑ ②跨膜电位（ΔΨm）↓ ③能量合成明显↓ 线粒体Δ Ψm↓ PTP开放 Apaf+Cyt.C 第四节 细胞凋亡与疾病 一、细胞凋亡不足 肿瘤 ※抑制凋亡基因过度表达 Bcl-2基因表达↑(前列腺癌、结肠癌) ※促凋亡基因突变或缺失 wtP53基因突变(小细胞肺癌、非小细胞 肺癌) 自身免疫病—胸腺负选择机制失调 T细胞在胸腺发育过程中的正负选择 正选择：与非已抗原-MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞保留存活，进入外周T细胞库 负选择：与自身抗原-MHC抗原结合的TCR的双阳性细胞通过细胞凋亡被清除 负选择失调→多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病、慢性甲状腺炎 二、细胞凋亡过度 （一）心血管疾病 心肌缺血-再灌注损伤 ①缺血早期-凋亡为主 ②梗死灶周边-凋亡为主 ③轻度缺血-凋亡为主 ④发生缺血-再灌注损伤较单纯缺血凋亡严重 心力衰竭 氧化应激/压力、容量负荷↑/神经-内分泌失调 /TNF/缺血/缺氧→心肌细胞凋亡 （二）神经元退行性疾病 阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease, AD) β-淀粉样蛋白/钙超载/氧化应激/NGF↓→神经元凋亡 帕金森氏症(Parkinson’s disease) 多发性硬化症 （三）病毒感染 AIDS 三、细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化