尿毒症毒素研究之进展--关注靶器官保护.pdfVIP

尿毒症毒素研究之进展 关注靶器官的保护 北京协和医院肾内科 郑法雷 尿毒症毒素的积聚，是引起肾衰患者尿毒症症状和靶器官损害、多系统功能失调的主要 原因之一，也是各种治疗手段需要解决的主要问题之一。 尿毒症毒素与靶器官损害的关系一直受到病理生理学专家和临床专家的重视。近年来关 于蛋白结合的毒素与靶器官损害的关系研究，已不少新的认识，这对提高慢性肾衰的研究水 平与治疗水平，都很有帮助。同时，在营养治疗、药物治疗与替代治疗等方面，都需要继续 加强研究，对减少和清除尿毒症毒素的方法不断进行改进，提高保护靶器官的能力与水平。 一. 尿毒症毒素与心血管患病率、死亡率 尿毒症患者与普通人群相比，动脉粥样硬化性血管疾病的患病率高得多，而且发病更早。 高血压、高胆固醇血症这两个危险因素在尿毒症病人中引起血管疾病的作用，比在普通人群 中致病的作用也要强得多。近来的研究发现表明，以清除水溶性化合物为重点的一般意义上 的透析对心血管损害的预防和减缓的作用相当有限。一些应用不同方法测定各种溶质浓度的 研究，显示大多数尿毒症毒素包括晚期糖基化终末产物（AGEs ）、同型半胱氨酸、磷酸盐、 PTH 、不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine ，ADMA ）、多种细胞因子等，均具 有促动脉粥样硬化的作用。 因此，在透析开始前、后，对尿毒症患者进行心血管发病和致死相关溶质的临床重要性 的鉴定、分类与观察，对于提高患者的生存率和生活质量是非常重要的。只有经过这一步， 才能研究出有效措施更有针对性地清除此类毒性成分。 不过，对心血管相关溶质的寻找，受 多种混淆因素的影响。特别是对于那些离体实验研究，很难保证样品的纯化（防止脂多糖或 其它污染物），或共同的相互印证的系统性研究相对不足；有些研究缺乏对尿毒症体液中的不 同溶质间相互影响的认识。这些问题都需要在实践中逐步加以解决。 二. 尿毒症毒素与CKD 病程进展 据有关实验研究结果，某些尿毒症毒素如甲基胍、甲状旁腺激素(PTH)、酚类、同型半胱 氨酸、晚期糖基化终产物（AGEs ）等对肾组织具有损害作用，可能是CKD 病程进展的因素 之一。 由于CKD 时 1,25(OH)D 的缺乏、低钙血症、高磷血症等因素，可致继发性甲旁亢的发 生, 过多的甲状旁腺激素(PTH)可引起软组织转移性钙化, 致肾小管上皮细胞内钙沉着增多, 引起小管-间质钙化, 致肾单位损害。高同型半胱氨酸血症是 CKD 病程进展和发生心血管病 的独立危险因素，其机制尚不完全清楚。高水平的同型半胱氨酸很可能直接引起肾组织和心 血管的损害。 三. 尿毒症毒素与药物疗效的影响 某些尿毒症毒素可与多种药物结合，并可降低白蛋白与多种药物的亲和力，因而也可使 药物-蛋白结合减少。尿毒症病人常有血清蛋白水平降低，因而低蛋白血症使药物与蛋白结合 进一步减少。存在代谢性酸中毒时，由于有机酸可与酸性药物竟争蛋白结合位点，因而酸性 药物（如头胞菌素、万古霉素、环丙氟哌酸等）与蛋白的结合可能减少。但碱性药物（如妥 布霉素等）在代谢性酸中毒时与血清非白蛋白的结合增加，因而其游离水平升高。一般地说， 由于肾衰竭时常存在尿毒症毒素蓄积、酸中毒、低蛋白血症及胃肠功能紊乱等情况，故肾衰 患者药物的血浆总浓度及/或游离浓度可能降低，但明显低蛋白血症时血浆游离药物浓度可升 高。 肾衰竭时某些强利尿剂（如呋塞米）的作用也明显减弱，其原因之一是某些尿毒症毒素 与利尿剂结合，使药物血浆游离浓度降低。当然这只是诸多因素之一。 四．重视蛋白质结合的尿毒症毒素对靶器官的损害 在25种（占27.8% ）蛋白质结合的尿毒症毒素中，大多数分子量500D ，；但大多数现有 的透析手段难以清除这些物质。其代表物质有酚类、吲哚类、同型半胱氨酸晚、期糖基化终 产物和脂质氧化终产物等。 酚类 酚类包括甲酚、4-羟苯丙酸、4-羧基苯甲酸 二羧苯甲酸、硫酸吲哚酚及P-硫酸甲酚 + + 等。酚类化合物与尿毒症患者中枢神经的抑制相关；高浓度的酚类还可引起体内酶如Na -K ATP酶、镁-ATP酶、钙-ATP酶活性抑制，也可抑制肝、脑细胞活性，间苯二酚酸