卵巢癌侵袭转移相关因素的研究进展.docVIP

【关键词】 卵巢癌转移;相关因素;研究进展 　卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一。卵巢恶性肿瘤死亡率居妇科肿瘤首位，已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤。卵巢癌缺乏早期诊断的指标，易早期转移、浸润以及其对化疗药物的耐受，是造成其高死亡率、影响预后的关键因素。侵袭和转移是一个复杂的病理生理过程，不仅涉及肿瘤细胞之间、肿瘤细胞与宿主细胞之间的相互作用，而且还涉及许多生物活性分子之间复杂的相互调控机制。本文就其侵袭转移相关因素的研究做一综述。 　　1 粘附分子与卵巢癌侵袭转移的关系 　　细胞粘附分子(cell adhesion molecules,CAMs)是指由细胞产生、存在于细胞表面、介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子，大多为糖蛋白，少数为糖脂，分布于细胞表面或细胞外基质(extracellular matrix,ECM)中，以配体-受体相对应的形式发挥作用，导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的粘附，参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、细胞的生长及分化等一系列重要生理和病理过程。迄今发现的粘附分子包括免疫球蛋白超家族、整合素家族、钙依赖粘附素家族、选择素家族、CD44家族、血管附着素家族，其中钙依赖粘附素家族、整合素家族、CD44家族、免疫球蛋白超家族、选择素家族都已被证实与肿瘤的转移密切相关[1]。 　　1.1 整合素 整合素是(integrins)是细胞粘附分子的一大家族，是广泛分布于细胞表面的粘附受体，它参与细胞与细胞、细胞与细胞外基质的相互作用，介导细胞的增殖、分化、粘附、迁移等过程，从而在免疫、炎症反应、凝血、创伤修复、肿瘤生长、浸润、受精、胚胎着床及生长发育等许多生理、病理过程中起重要作用。无论是正常还是肿瘤细胞的生长都离不开与细胞外基质(extracelluar matrix，ECM)的粘附。肿瘤细胞与ECM粘附后，细胞的增殖能力、对化疗药物、放射疗法等诱导的细胞凋亡的抵抗能力均提高，同时，更易于发生侵袭和转移[2]。整合素是由α、β亚单位通过非共价健连接而成，目前已知至少有18种α亚单位和8种β亚单位[3,4]。VanWae的一项研究中[5]证实，整合素粘附分子在止血、血管形成、肿瘤、瘢痕、骨形成及受精、着床中都起重要作用。在整合素家族中，α亚单位与配体的识别有关，β亚单位则将信号传导至细胞骨架。整合素的主要功能是介导一些细胞间的相互作用，参与细胞的定位和附着以及一些细胞内外信息的传递，其机制尚不明确。研究表明，卵巢癌细胞株、患者卵巢癌组织标本及胸腹水癌细胞中均有许多不同的整合素表达，其表达有助于癌细胞侵入间皮细胞下基质[6]。在卵巢癌细胞中，整合素α5β1和αvβ3介导FN与细胞的粘附，β1介导细胞和Ⅰ型胶原及LM的粘附[7]。整合素最基本的粘附功能决定了它在肿瘤的侵袭和转移中起了不可替代的作用。有研究表明[8]：肿瘤细胞经整合素介导与ECM间粘附能力的改变直接或间接调控着肿瘤细胞的侵袭转移能力。Burlcson等从11位Ⅲ-Ⅳ期卵巢癌患者腹水中取得癌细胞球，在用其进行粘附细胞外基质和间皮细胞层的试验中发现，整合素β1的单克隆抗体可明显抑制这两种粘附的过程。Ahmed曾用流式细胞术方法检测了9种卵巢癌细胞株上整合素αvβ6的表达，结果表明，卵巢癌细胞普遍表达整合素αvβ6，同时还发现整合素αvβ6与卵巢癌细胞的侵袭能力有关，通过对卵巢癌组织中整合素αvβ6的检测得出了结论，即整合素αvβ6在卵巢癌的进展和恶性度方面发挥作用。近年来，整合素介导的细胞粘附对细胞凋亡有重要影响这一观点已得到公认。最近研究表明：ECM不但在细胞的生长分化方面起作用，而且也是凋亡的调整者。整合素的作用是把来自于ECM的信号传导入细胞内。当细胞与ECM的特殊组成成分失去粘连时会导致细胞死亡。 　　1.2 CD44 CD44分子是一种高度特异的细胞表面跨膜糖蛋白，包括标准型CD44(CD44s)，上皮型CD44(CD44E)，变异型CD44(CD44v)。CD44通过调控细胞内生长信号来调控凋亡过程。CD44v破坏了CD44s的正常功能，激活生长信号，促进细胞分裂增殖[9]，参与肿瘤的发生发展过程。近年研究表明，CD44主要在转移起始以后起作用，它的升高可以促进自由的肿瘤细胞与细胞外基质、白细胞、血管内皮细胞的粘附，增加了肿瘤细胞与周围环境的密切接触，有利于肿瘤的浸润和转移;另一方面还可以激发活体细胞内某些信号的传导机制，使肿瘤细胞分泌蛋白水解酶，加速胞外基质的降解，有利于肿瘤细胞的扩散，CD44尤其是CD44v的表达在恶性肿瘤的侵袭、转移过程中起重要作用。人们应用多种分子生物学技术在肺癌、胃癌、结肠癌、食管癌、乳癌、皮肤癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌等肿瘤研究中均发现有CD44v的