国产注射用氨苄西林钠杂质谱和其生产工艺的相关性研究.pdfVIP

国产注射用氨苄西林钠杂质谱与其生产工艺的相关性研究 周晓溪郭景文 郑台 常俊兰崔广青 山西省食品药品检验所，太原030001 摘要 目的:对不同生产工艺氨苄西林钠的杂质谱进行对比研究。方法:采用氨苄西林钠有关物质测定方法，并进行破坏试 验，对各杂质溯源。以190批次注射用氨苄西林钠有关物质检测结果为依据，考察不同工艺产品的杂质情况。结果:氨苄西林 钠中已确定结构的杂质有7个。溶媒结晶样品杂质个数最少且杂质量明显低于其他两种工艺样品，冷冻干燥样品次之，喷雾 干燥样品杂质个数最多。结论:不同工艺注射用氨苄西林钠所含杂质的种类、数目及含量均存在差异，原料药生产工艺是影 响产品杂质的重要因素。 注射用氨苄西林钠；杂质谱；生产工艺；相关性；研究 T第heJ3rd届Na全tion国ai C论ont坛rol会工1石IJ0 F药orum品of质Dr量ugQ分ual析ity 杂质。见图l(图略)。 检出的杂质与氨苄西林系统适用性对照品标准图谱[图2(图略)]比对，已知结构的有氨苄西林噻唑 酸、二酮哌嗪一2(R)氨苄西林、氨苄西林开环二聚体、氨苄西林闭环二聚体、氨苄西林开环三聚体等5个；通 过与苯甘氨酸对照品比对及光谱确证，喷雾干燥产品中独有的2号杂质为苯甘氨酸。 经与氨苄西林系统适用性对照品标准图谱比对，杂质谱中的另一较大杂质(12号)并非系统适用性对照 品中标注的已知杂质，根据其极性较小、保留时间大于二聚物等特征，初步推断为氨苄西林三聚物。将该色 谱峰的流出液进行收集、经固相萃取小柱浓缩洗脱后注入质谱仪对其分子量进行确证，可见[M+H]+为 体的分子离子峰，350为氨苄西林的分子离子峰，一分子闭环三聚体由一分子氨苄西林和两分子氨苄西林噻 唑酸组成，根据青霉素类抗生素的质谱裂解规律，推断为闭环三聚体连接各分子之间的酰胺键断裂生成氨苄 西林。由此确证该色谱峰为氨苄西林闭环三聚体峰。 3种工艺样品中各杂质的平均含量差异较大[图4(图略)]，溶媒结晶样品的杂质量远小于其他两种工 艺样品；不同工艺样品中最大杂质均为10号氨苄西林闭环二聚体，且冷冻干燥样品的闭环二聚体最大；影响 国产氨苄西林钠质量的较大杂质还有氨苄西林噻唑酸、二酮哌嗪氨苄西林、闭环三聚体等。此外，氨苄西林 钠中已知结构的杂质还有苯甘氨酸、开环二聚体、开环三聚体。 通过酸、碱、光、氧化、热破坏试验及溶液放置24h表明，14个杂质中有10个在不同条件下发生相应变 化，在不同条件下各杂质的变化情况不同[表1(表略)]。归纳总结，1、3、6、11号杂质在各种破坏条件下均 无明显变化，可能为工艺杂质；2、4、5、7、8、9、10、12、13、14号杂质可能为降解杂质。 将190批次样品的氨苄西林二聚物(闭环二聚体)、其他单个最大杂质(除闭环二聚体外)、其他总杂质 (除闭环二聚体外)检验结果和原料药生产工艺等进行多因素相关分析[表2(表略)]，结果表明：原料药生 产工艺与样品中的氨苄西林二聚物、其他单个最大杂质、其他总杂质等均显著相关(P0．01)，说明原料药 生产工艺是影响产品杂质的重要因素。 4讨论 杂质谱分析发现：喷雾干燥样品的杂质个数最多、杂质量最大，主要是由于生产过程中氨苄西林在碱性 条件下受热降解所致；冷冻干燥样品中闭环二聚体含量最大，主要是由于冻干过程较长，导致氨苄西林在碱 性水溶液中聚合而成；溶媒结晶样品杂质个数最少、杂质量最低，说明溶媒结晶工艺可将由原料引入及反应 中生成的杂质在结晶过程中去除，溶媒结晶工艺样品质量优于冷冻干燥和喷雾干燥样品。破坏试验结合杂 质结构分析表明：氨苄西林在碱性条件下易于聚合，因此闭环二聚体为不同工艺样品中的最大杂质；氨苄西 林噻唑酸为氨苄西林口一内酰胺环开环水解物，样品中水分的存在加速其生成，故其含量较大；氨苄西林闭 环聚合物的含量均大于开环聚合物，是因为开环聚合物由闭环聚合物水解生成；此外，样品中二聚物的含量 均大于三聚物，说明聚合物的形成是一个逐级聚合反应过程。 目前国内生产氨苄西林钠原料的企业较多，其生产工艺和产品质量存在较大差异。根据其质量状况，建 议将产品质量较差的喷雾干燥工艺淘汰，溶媒结晶工艺生产的原料质量最好，应当引导制剂生产企业主动使 用该原料。 参考文献(略) 一136—