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药物合成学—第四章 一切出色的东西都是朴素的，它们之令人倾倒，正是由于自己的富有智慧的朴素。 高尔基 读书之法,在循序而渐进,熟读而精思。 朱 熹 从本质上讲，可将有机药物的合成方法，简单的分为两部分： —分子骨架的构建 —官能团的转换 另一方面，影响药物合成反应的因素可归结于两大要素： —内因（相关反应物结构因素、反应机理等） —外因（反应条件如溶剂、溶液的pH、反应温度、催化剂等）。 4-1、分子骨架的形成 C-C 单键的形成 C=C双键的形成 碳环的形成 杂环的形成 虽然决定药物性质的主要是官能团，但是官能团毕竟是依附在分子骨架上的，没有分子骨架，官能团就没有了归宿，所以分子骨架的构建是药物合成的核心和关键。 一、C-C 单键的形成 碳碳单键形成的主要方法 —付氏反应（烃化反应与酰化反应） —氯甲基化反应 —炔的烃基化反应 —金属有机化合物的反应 —活泼亚甲基化合物的反应 —烯胺的碳烷基化与酰基化反应 —缩合反应 ㈠ Friedel-Crafts反应 1、付氏烷基化反应 卤代烃、烯烃、醇、醚及酯类在Lewis酸或者质子酸催化下，在芳香环上引进相应的烃基的反应称为付氏烷基化反应。 ⑴ 影响付氏反应的因素 内因： —芳香化合物的结构 —烃化剂的活性，碳正离子形成与稳定性 外因： —催化剂 —反应介质条件(溶剂、温度等) 内因：① 芳香物结构 付氏烃化反应为亲电取代反应，芳香环上电子密度的增加有利于反应的进行 —给电子基的存在，有利于反应的进行。 —吸电子基团的存在使付氏烃化反应难以进行。 烃基本身具有给电子作用，烃基的引入有利于继续烃化而得到多烃基衍生物。 ② 烃化剂的影响 付氏反应是亲电反应，碳正离子形成的难易程度和稳定性影响反应的进行。碳正离子的形成和稳定性与烃化剂的活性、烃化剂的结构类型和被移去基团（如卤素离子）的性质有关 常用的烃化剂（RX）为卤代烃、醇以及烯烃，醛、酮、环烷烃也可作为烃化剂。 —环氧乙烷作烃化剂，生成β-芳香乙醇，若为单取代环氧乙烷时，则芳香烃连接在已取代的碳原子上，并有氯代醇副产物，如： 碳正离子的形成 —烃化剂的活性与其结构和移去基团卤素离子的性质有关。 —R为叔烃剂或苄基是最易反应，仲烃基次之，伯烃基最慢，后者一般需要较强的催化剂和较剧烈的反应条件。 ※如氯苄在痕量的ZnCl2催化下即可与苯反应，而只有在相当量的AlCl3（强催化剂）氯甲烷才能与苯反应。 —相同结构的卤代烷烃，在AlCl3作催化剂时，活性顺序依次为F〉Cl〉Br〉I。 —卤代烃、醇和烯均可用AlCl3催化烃化，但是以醇作烃化剂时，催化剂用量大大增加。 外因： ① 付氏反应的催化剂 付氏反应催化剂为酸，包括Lewis酸和质子酸 —Lewis酸：AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等 —质子酸：HF、HCl、H2SO4、HClO4、CF3COOH、甲磺酸、多聚磷酸（PPA）等。 催化剂的选择与芳香化合物和烃化剂的活性有关，最常用的活性比较强的催化剂是AlCl3。 ② 溶剂 当芳烃本身为液体时，可用芳烃本身作溶剂，芳烃为固体时，可用CS2，石油醚或者CCl4等作溶剂。酚类烃化时，可在醋酸、石油醚、硝基苯甚至于在苯中进行。 注意： —由于在进行付氏反应的条件下有可能发生碳正离子的重排，从而产生烃基异构化产物（Gustavson重排），催化剂的种类、活性，用量等均影响重排：催化剂活性大，用量多时，产物异构化程度增加。 ⑵ 多个烃基引入的定位 引进多个烃基时，催化剂，反应时间等影响取代的定位，一般烃基为对、邻位定位基，但是若在强烈条件下，如强催化剂、较高的温度和较长的反应时间，则生成不正常的间位取代产物。 ⑶ 付氏烷基化反应通法： 以苯的单烷基化反应为例，若投入卤代烃为0.01mol，选取100ml三颈瓶为反应容器配以机械搅拌、滴液漏斗、温度计和回流冷凝管（连接CaCl2干燥管和气体吸收装置）。依次将研碎的无水AlCl3（0.01mol）、30ml干燥苯加入反应器，搅拌下自滴液漏斗缓慢滴加15ml干燥苯和0.01mol的卤代烃的混合液，控制滴加速度使反应温度维持在20~25℃，必要时用冰水浴冷却，加料完毕后，室温搅拌至反应趋于平和，再升温至60~70℃，搅拌至不再有卤化氢气体逸出为止。将反应混合物冷却至室温，在通风橱中将其缓慢倒入50ml冰水中，搅拌均匀，若仍有固体存在，可滴加少量盐酸使其完全溶解。分出有机层，依