脓毒症抗凝治疗的研究进展_医学论文.docVIP

脓毒症抗凝治疗的研究进展_医学论文 脓毒症抗凝治疗的研究进展_医学论文 【关键词】 脓毒症；抗凝疗法；重组人活化蛋白C；肝素 脓毒症是指机体被存在于血液或组织中的各种致病微生物感染,或其毒素所致的一种全身性炎症反应，其重要病理生理学基础是全身性炎症反应、凝血/纤溶系统障碍和免疫功能紊乱等诸因素相互影响、相互作用的结果。 过去认为，凝血机制障碍或弥散性血管内凝血(DIC)是脓毒症晚期的并发症，而近来大量的动物及临床研究证实凝血障碍贯穿于脓毒症整个病理过程，是脓毒症发生、发展及预后的关键环节之一。有研究表明，一半以上的脓毒症患者均伴有凝血因子的异常，DIC 的发病率为20.11 % ，病死率高达63.13 %［1］。在脓毒症中凝血激活与炎症反应的交叉、微血栓的形成需要我们用抗凝剂去避免发生各种因子瀑布样激发以减弱器官功能障碍及损伤［2］。因此，使用凝血抑制物(抗凝剂)治疗重症脓毒症成为研究的热点。 至少有3项大规模临床多中心抗凝试验研究观察了凝血激活抑制物的疗效。已证明组织因子途径抑制剂（TFPI）、抗凝血酶（AT）、重组人活化蛋白C（APC）在动物脓毒症模型中具有保护作用，可抑制凝血和炎症反应。虽然三者在动物实验和Ⅱ期临床试验中均有降低死亡率的作用，但Ⅲ期临床试验结果却显示，只有重组人APC 能显著降低血浆D二聚体、IL水平及28 d病死率［3］。 1 活化蛋白C Bernard等［3］进行了多中心的PROWESS（The protein C worldwide evaluation in severe sepsis）研究，完成了人类重组活化蛋白C（rhAPC）治疗脓毒症的Ⅱ、Ⅲ期临床研究，结果显示，rhAPC治疗组D二聚体、IL降低，纤溶酶原升高，提示纤溶功能恢复；休克及呼吸功能不全的恢复时间缩短，28 d病死率降低。但是，对于急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(APACHEⅡ)评分≥25分的患者，APC组较安慰剂组病死率下降，而APACHEⅡ评分＜25分的患者，两组间病死率无差别。而且，APC 组患者的呼吸机使用天数、休克及呼吸衰竭纠正的时间均较安慰剂组明显缩短；但是，APC 组出现严重出血的机率高于安慰剂组（P=0.06）。因此，美国食品和药品管理局(FDA)对该药使用作了严格的限定，仅推荐用于APACHEⅡ评分≥25 分的MODS(多器官功能障碍综合征)、脓毒性休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和对出血风险没有绝对禁忌的患者。有研究指出，虽然APC可以增高出血机率，但它却与严重事件出现机率的升高无相关性［4］。近来，遵循循证医学的治疗原则，在2008年针对拯救sepsis行动:处理严重脓毒症和脓毒症休克的国际指南上提到rhAPC可用在重度脓毒症和临床估计有高死亡风险的患者身上,推荐等级为2B,而对于手术后患者推荐级别为2C［5］。 2 重组组织因子途径抑制物 一项对TFPI在脓毒症治疗中疗效观察的国际多中心Ⅲ期临床试验——OPTIMIST（The optimized phaseⅢ tifacogin in multicenter international sepsis trial）研究主要评价TFPI 在重度脓毒症伴国际标准化比值（INR）升高患者中的治疗意义，结果显示，治疗组和对照组间28 d 病死率差异无显著性（P=0.88)［6］。但进一步分析发现［7］，在INR＜1.2 的患者中，TFPI 治疗组28 d 病死率明显低于安慰剂组（TFPI组12.0%，安慰剂组22.9%，Ｐ= 0.05 ）；而在INR＞1.2 的患者中，TFPI治疗组没有联合使用肝素的患者28 d 病死率亦明显低于安慰剂组（TFPI组34.6%，安慰剂组42.7%，P=0.05）；但联合使用肝素的患者两组之间病死率差异无显著性。不良反应方面，无论INR 值的大小，TFPI组出血风险均较安慰剂组明显增加，提示对于脓毒症合并有较高INR水平的患者，TFPI没有显示出较好的治疗价值，而且会增加患者的出血风险。因此，目前尚不能确定TFPI对脓毒症是否具有临床疗效。 3 抗凝血酶 临床抗炎作用也并不肯定，虽然在脓毒症动物模型上已显示出一定的治疗效果，但在1997 年3 月—2000 年1 月由KyberSept 等组织的多中心临床研究中却未取得具有统计学意义的疗效。不良反应方面，AT组较安慰剂组有较高的出血风险，提示AT不能降低重度脓毒症以及脓毒性休克患者的28 d病死率，反而增加患者的出血风险，尤其对于联合使用肝素的患者这种出血风险更大［8］。但进一步分析KyberSept 研究结果发现，对于没有联合使用肝素的脓毒症患者AT可以发挥一定的治疗作用。鉴于AT在体内的作用机制与APC 相似，却没有收到和APC同样的效果，因此有人推测，PR