乙型肝炎重症化监测综合评估体系的探讨与防治研究进展.pdfVIP

9． 乙型肝炎重症化监测综合评估体系的探讨和防治研究进展 华中科技大学同济医学院附属同济医院 宁琴 (一)重症乙型肝炎是严重威胁我国人民健康的传染性疾病 乙型肝炎从轻症发展至重症之重症化过程一亦即肝组织在短期内出现大块或亚大块坏死的分子机制 不甚明了，临床缺乏敏感、特异和切实可行的综合评估体系，是重症肝炎不可预测性和难治性的根本原 因。当前国外的重症肝炎病因以药物、酒精等中毒所致的急性肝衰竭为主，而我国的重症肝炎多由肝炎 病毒，尤其是乙型肝炎病毒所致(约占70％)。由HBV引起的重症肝炎仍是中国今后近百年甚至更长 时间的常见病。该疾病病情笃重，发展迅猛，目前临床上缺乏特异、有效的治疗靶点和干预手段，除非 实施紧急肝移植(国外以肝移植为主要治疗手段，肝移植后1年存活率约为50％一60％)，绝大部分患 者预后不良。因此，揭示乙型肝炎重症化发生的关键机制，建立起一套行之有效的针对性综合评估体系 和阻断遏制手段尤为重要，也是降低重症肝炎发病率和死亡率的希望所在。 (--)乙型肝炎重症化进程病毒学、遗传学、免疫学等关键问题的阐明和前沿基础的研究将为乙型 肝炎重症化监测综合评估体系的建立奠定基础 乙肝病毒(HBV)所致重症肝炎的发病机制十分复杂，目前认为，重症肝炎发生发展的“启动或 制控点”受病毒(如病毒基因型，：病毒变异，病毒复制等)和宿主(如：生物遗传特征、免疫损伤机 制、细胞凋亡、细胞坏死等)两方面因素及其相互作用的影响。HBV变异与HBV感染后的临床表现有 关，且某些HBV变异与重症肝炎的发生直接相关。了解HBV生活周期及转录复制的调控机制，可为深 入研究重症肝炎的发病机制提供可能的切人点。其中，病毒复制是重症肝炎发生发展的必需条件和病因 所在。因此，深入研究HBV变异株产生的机制、变异株在转录复制和生物学表型上的特性、宿主转录 因子对HBV转录复制的调控在乙型肝炎重症化中的作用和机制，将为寻找预警和监测乙型肝炎重症化 发生发展的标志物提供线索。 重症乙型肝炎也是一种常见复杂疾病，遗传关联研究缺乏。基于生物学功能意义选择候选基因进行 疾病遗传关联研究，效率低下，且无法对重症乙型肝炎易感基因谱产生全局性的认识。随着人类单倍型 kinson病、类风湿关节炎、肥胖等复杂疾病的遗传易感基因鉴定中发挥强大的作用。研究表明，表观遗 传学漂移导致疾病的易感和转归不同、个体特征的明显差异。因此，我们提出重症乙型肝炎的“表观 遗传易感性”的概念，认为表观遗传易感性在慢性HBV感染的重症化过程中发挥作用。因此，利用我 国重症乙型肝炎优势疾病资源，开展乙型肝炎重症化的全基因组关联研究和单卵孪生子的全基因组甲基 化差异谱研究，鉴定出全基因组范围内乙型肝炎重症化的宿主遗传易感基因谱，将为阐明宿主遗传背景 在重症免疫病理过程中的作用机理打下前期工作基础，为其防治和遗传学干预策略提供新的思路。 HBV在一定条件下引起宿主的免疫反应异常是乙型肝炎重症化发病机制的主要环节。病理形态学 和免疫学研究表明，早期微循环障碍、免疫损伤导致细胞凋亡与坏死在重症肝炎的发病中具有重要的作 用，重症肝炎肝细胞短期内进行性的坏死与宿主免疫性损伤密切相关，但具体机制仍待阐述；微环境紊 乱、凋亡、坏死及其相互交织作用的机制在乙型肝炎重症化发生中的、发展中的作用亦需进一步深入研 究。据此，我们提出以HBV全基因与单个基因以及炎性因子启动子一荧光素酶报告基因系统转染肝细 胞为细胞模型，以MHV一3诱导的小鼠暴发性肝炎模型、鼠水动力注射HBV急性感染模型和临床知情 重症肝炎病例为载体，以肝细胞微环境、凋亡、坏死为研究主线，采用形态学研究与功能研究相结合的 方法，明确微环境改变、凋亡与坏死的时间顺应性，并对可能参与肝损伤的细胞分子机制进行动态分 析；研究重症乙型肝炎重症化患者炎性细胞和肝内特异性CTL应答机制，探讨通过抑制肝内炎性细胞 的诱导与聚集减轻肝组织炎症坏死的可行性。项目的实施，对于进一步探讨乙型肝炎重症化的发病机制 ···——45·-·—— 有重要的理论意义，并可能提供防治乙型肝炎重症化免疫治疗的新思路和方法。 (三)国内外研究现状和发展趋势 各种原因导致的重症肝炎是临床急危重症，死亡率高。我国由乙型肝炎病毒(HBV)感染所致重 症肝炎是威胁人民生命健康的重要疾病。乙型肝炎重症化的临床病程监测和防治的基础研究是目前病毒 性肝炎研究的焦点问题之一。它涉及病毒和宿主两方