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第十届全国抗炎免疫药理学学术会议论文集 基于生物膜融合的抗炎免疫药物靶点及新药筛选 刘叔文 (南方医科大学药学院，广州510515) 一、生物膜融合的临床意义 生物膜包括细胞膜和胞内膜系统，是生物进化的一个关键事件，将细胞及亚细胞器与外界隔 开。生物膜的融合是许多基本生命活动所必须的，如包膜病毒感染宿主细胞，精卵细胞融合产生 受精卵，哺乳动物胎盘滋养层形成，成肌细胞融合形成骨骼肌，单核巨噬细胞融合形成破骨细胞 及多核巨细胞，细胞体重物质的运输与释放等。另外，有些病毒感染的细胞与细胞之间也能发生 融合形成多核细胞(Syncytia)。 在人体中，生物膜融合的失败是许多疾病发生的主要原因。精卵细胞不能发生融合将导致不 孕症，胎盘滋养层细胞融合失败导致先兆子痫，破骨细胞融合失败可引起骨畸形等。而生物膜融 合过度，也会导致许多疾病的发生。譬如，破骨细胞生成过度，会导致骨质丢失，引发骨质疏松 症，也是导致类风湿性关节炎骨质损害的一个重要原因。病毒包膜与靶细胞膜的融合，使病毒基 因组得以进入靶细胞，完成病毒的生活周期，导致病毒性传染病的发病和流行。这一类具有包膜 的病毒至少占目前发现的致病病毒的一半以上，如艾滋病病毒、乙肝病毒、SARS冠状病毒、单 纯疱疹病毒等。而多核巨细胞的形成则与肺结核及一些寄生虫感染的疾病有关。近年来，人们还 发现肿瘤细胞能与骨髓系的细胞融合，可能是肿瘤转移播散的一个重要机制。 因此，生物膜融合与感染性疾病、骨关节炎、肿瘤转移等炎症免疫性疾病的发生密切相关。 深入了解生物膜融合的分子机制，将为这些疾病的治疗提供新的药物靶点和药物。实际上，目前 治疗用的单克隆抗体就是利用生物膜融合的方式产生的，将分泌抗体的浆细胞和永生化的骨髓瘤 细胞融合，形成既具有抗体分泌能力又能永生化的杂交瘤细胞系。 二、生物膜融合的分子机制 天然的生物膜融合事件大致可分为三类：病毒．宿主细胞间的膜融合；细胞内膜间的融合(包 括细胞内膜与细胞膜的融合)；细胞间的膜融合。三类膜融合事件中，病毒．宿主细胞间的膜融合 研究最多，而细胞间的融合了解得最少。这两类生物膜融合与抗炎免疫药物的研究最为相关。 膜融合分子机制研究的关键是寻找介导膜融合的蛋白，因为正是它们将独立的两个膜单位拉 在一起，从而允许随后的融合事件发生。包膜病毒的膜蛋白较少，因而膜融合的分子机制相对透 彻，也为其他类的膜融合研究提供了借鉴。 1．病毒．宿主细胞间膜融合的分子机制 病毒．宿主细胞间膜融合由病毒膜表面的膜糖蛋白介导。根据病毒跨膜糖蛋白的结构特征，包 构型介导膜融合。 在I型、lI型包膜病毒与宿主靶细胞融合过程中，跨膜糖蛋白一般要经历诱发、插入、构象 变化等步骤来介导膜的融合。I、II型病毒的跨膜糖蛋白都含有一段疏水性的肽链，I型病毒称为 融合肽(Fusion peptide)，II型病毒称为融合环(Fusionloop)。在诱发之前，融合肽位于跨膜糖 蛋白三聚体内部，融合环位于同源或异源二聚体内部。在适合的条件下，如低pH值或(和)结 合受体等，融合肽(环)暴露，插入宿主靶细胞膜中。随后，跨膜糖蛋白发生构象变化，将病毒 8 第十届全国抗炎免疫药理学学术会议论文集 膜和细胞膜拉近，最终形成了融合肽(环)与跨膜域处于同一端的“发夹”结构。正是这一结构形 成，将两套膜紧紧地拉在了一起，实现了膜的融合。膜融合过程中形成的融合孔(Fusion pore)， 使被壳蛋白包裹的基因组进入靶细胞内，然后脱壳、复制，形成新的感染性病毒颗粒。I型和II 型两类包膜病毒，它们形成的“发夹”结构不一样，I型病毒的发夹由0t．螺旋构成，而II类病毒则 主要由B．折叠片构成。 ． 非I型和II型的包膜病毒，其进入靶细胞的过程相对复杂，介导病毒进入的包膜蛋白也较多， 仅仅阻断一条途径，难以完全阻止病毒膜与靶细胞的融合和随后的感染过程。 2