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消化系统论文医学专科范文论文： PI3K Akt mTOR信号转导途径与消化系统肿瘤 雷帕霉素靶蛋白( target of rapamycin, TOR)是一种从酵母到哺乳动物高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[1, 2],是细胞内多种重要信号传导通路的枢纽,参与基因转录、蛋白质翻译、核糖体合成、细胞凋亡等多种生物学功能[3-6]。 近年来的多项研究显示,mTOR的功能失调与多种肿瘤发生密切相关[7]。mTOR信号转导途径在细胞的增殖、生长、分化和生存的调节中起到重要作用,是肿瘤治疗的一个重要靶点[8-11]。 1　PI3K/Akt/mTOR信号转导 1·1　PI3K/Akt/mTOR信号转导途径主要分子组成　 TOR最初是1991年在啤酒酵母中发现的,在哺乳动物中的TOR,称为mTOR(mammalian target ofrapamycin,mTOR),其结构和功能高度保守。人mTOR基因定位于1p36·2,编码的蛋白质由2 549个氨基酸组成,分子量是280 kDa,与酵母有42%和45%的同源性[12, 13]。mTOR属于磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(phosphatidylinositol 3-kinase- relatedkinase, PIKK)蛋白质家族成员, PIKK家族还包括ATM、ATR/FRP、DNA-PKc、TRRAP等,它们广泛参与调控细胞生长、细胞周期和DNA损伤修复等过程。mTOR的分子结构包含一个催化结构域、一个FKBP12-雷帕霉素结合域、C末端的自抑制结构域、靠近N末端的20个左右重复串联的HEAT结构域和FAT及C端的FATC结构域。每个HEAT模体由大约40个氨基酸组成,这些HEAT模体排列形成超螺旋结构,介导蛋白质间的相互作用。 FAT和FATC在分子内协同作用调节mTOR的激酶活性。FRB是FKBP-rapamycin复合物结合区,与雷帕霉素结合特异性抑制mTOR[14]。mTOR在细胞内存在两种不同的复合体,一是mTOR与rapTOR(regulatory - assoeiated protein ofmTOR)蛋白结合形成雷帕霉素敏感的复合体;二是mTOR与ricTOR(rapamycin - insensitive companionofmTOR)蛋白结合形成雷帕霉素不敏感的复合体。PI3K/Akt/mTOR信号转导通路的上游主要信号分子是磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol3-kinase, PI3K), Akt。Akt也称为蛋白激酶B(PKB),是一种在进化上高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,主要位于胞浆,是PI3K的关键下游分子,可以调控转录、蛋白质合成、糖类和脂类的代谢[15]。 在哺乳动物细胞中存在着三种Akt异构体(Aktl~3),Aktl、2、3这三种异构体由不同基因编码, 80%的氨基酸序列具有一致性,功能大部分相同。Akt的PH结构域(plekstrin homology, PH)与PIP3结合使Akt磷酸化。活化的Akt诱导正常细胞的转化,促进肿瘤的发生[16]。PI3K是一种癌基因,其编码的蛋白质产物具有磷脂酞肌醇(phosphatidylinosito,l pl)激酶活性,由调节亚基p85和催化亚基pll0组成异源二聚体,普遍存在于胞质中。PI3K家族主要包括三个亚类: PI3KⅠ型, PI3KⅡ型, PI3KⅢ型,它们在催化亚基的大小、结合亚基的性质以及酶活性的调节方面存在差异[17]。 PI3K在肿瘤发生、发展方面起着重要的作用[18-23]。mTOR下游效应分子主要是真核细胞翻译启始因子4E结合蛋白1(the eIF4E-binding protein 1,4E-BP1)和核糖体蛋白S6激酶(ribosomal proteinS6 kinases, S6Ks)[24]。人的4E-BP1包含118个氨基酸残基,是翻译的负调控因子,其磷酸化位点分别为Thr37、Thr46、Ser65、Thr70、Ser83、Ser101和Ser112[25]。eIF4E(eukaryotic translationinitiation fac-tor4E)是真核细胞翻译起始复合物的亚单位之一,结合于mRNA的5 - cap, 4E-BP1与eIF-4E的mRNA帽端结合,抑制翻译起始。mTOR磷酸化4E-BP1而使其失活,引起与eIF-4E的解离,游离的eIF-4E与eIF-4G、eIF-4B、eIF-4A结合形成eIF-4F起始复合物,结合到mRNA 5 末端的帽结构上,促进帽结构依赖性翻译起始[26, 27]。 哺乳动物细胞中S6Ks蛋白属于AGC(cAMPdependen,t cGMP dependent and protein kina