危重患者连续性肾脏替代治疗时抗生素剂量的调整.docVIP

危重患者连续性肾脏替代治疗时抗生素剂量的调整 重症监护病房(ICU)中大约有5％的患者需要血液净化治疗[1]。在过去的几十年里，危重患者的血液净化技术得到了快速的发展[2]，连续性肾脏替代治疗(CRRT)已经成为危重患者主要的血液净化治疗模式[31]。行CRRT的危重患者常合并其他严重疾病或有多个器官 功能障碍，CRRT使得药物药代动力学情况更加复杂，抗生素是其中最常用的一类，这种情况下如何调整抗生素使用剂量值得关注。现就CRRT时抗生素剂量调整的一般原则进行相关综述。 1危重患者中抗生素的药代动力学和药效动力学 药物有效浓度是指其在作用部位游离形式的药物浓度，由药物的剂量、吸收、容积分布(Vd)、蛋白结合率(PB)以及药物的代谢及清除等共同决定。危重患者的药代动力学参数变化主要包括：细胞外液增加引起药物的Vd增大；由于血pH值、血白蛋白浓度变化，药物的PB发生改变；药物清除因合并肝、肾功能损害及应用不同的体外血液净化治疗受到影响。因此，健康人群或志愿者的药代动力学参数并不适合危重患者[6。7]。 Uchino等n1研究表明，ICU中约50％的急性肾损伤(AKI)是由脓毒症或脓毒性休克引起的。抗生素在脓毒症的治疗中非常重要，2008年脓毒症临床指南中也指出需要在认识到脓毒性休克的最初1 h内尽可能早地给予抗生素治疗(1B级)[8]，而且每日应该进行评价来确保疗效、减少药物不良反应以及减少病原体耐药。要在CRRT的危重患者中能合理应用抗生素，除了掌握药代动力学相关知识以外，还需要具有抗生素药效动力学方面的知识。简单来说：p内酰胺类、糖肽类以及唑烷酮类抗生素是时间依赖性抗生素，这类抗生素大多没有抗菌后抑菌效应，药物的疗效主要取决于给药期间的血浆血药浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的时间(TMIC)占给药间期百分比。氟喹诺酮类及氨基糖苷类药 物属于浓度依赖性抗生素，具有抗菌后抑菌效应，其中氨基糖苷类抗生素疗效主要取决于药物血浆峰浓度(Cmax)和MIC的比值(Cmax／MIC)；氟喹诺酮类药物疗效主要取决于药物血药浓度一时间曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUC／MIC)。 2 AKI对抗生素药代动力学的影响 肾脏是重要的药物排泄器官，也参与某些药物的代谢过程。抗生素在AKI时药代动力学最主要的变化在于肾脏清除药物能力受损，导致经肾脏清除的药物半衰期延长，药物原型或代谢产物在体内积聚，出现相关不良反应。由肝脏代谢或主要由肝胆排泄的大环内酯类、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮类抗生素在AKI时清除所受影响不大，多数并不需要进行药物剂量调整；经肝肾双通道排泄的p内酰胺类药物如苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松等在肾功能严重减退时需要减量；对于那些主要经肾脏排泄的抗生素(大部分p内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类以及糖肽类)应该根据AKI时肾功能减退程度进行调整。不过，如何精确评价AKI时肾功能的减退程度目前还没有很好的方法。肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏滤过功能的金指标，在慢性肾脏病中广泛应用的CG(cockcroft—gault)或modification of dietin renal disease(MDRD)公式估算GFR方法并不适用于AKI，血清肌酐和尿量也难以精确反映肾脏滤过功能。尽管有些药物手册中提供了关于不同程度肾功能受损时相应抗生素的调整方法[9。1?，但是这些结果是建立在慢性肾功能不全或健康志愿者研究基础上的，并不完全适用于合并脓毒症的危重AKI患者。 3 CRRT对抗生素药代动力学的影响 CRRT时抗生素药代动力学的变化主要是因为CRRT对药物的清除，而清除程度取决于CRRT的模式和剂量以及药物药代动力学特点这两大类因素。 3．1 CRRT模式和剂量对抗生素清除的影响：CRRT从血液中清除溶质的原理主要分为对流、弥散及吸附。CRRT常用的治疗模式有连续性静一静脉血液滤过(CVVH)、连续性静一静脉血液透析(CVVHD)以及连续性静一静脉血液透析滤过(CVVHDF)，相对应的清除溶质原理分别是对流、弥散以及弥散／对流相结合。随着高通量滤器／透析器在CRRT中的广泛应用，膜的特性对于药物清除的影响相对固定，所以目前CRRT清除药物的能力最主要与CRRT模式及剂量强度等参数有关。 3．1．1 以对流方式为主的CRRT模式：对流原理是指液体在半透膜两侧的静水压和(或)渗透压梯度作用下跨膜发生超滤的过程中，通过溶剂的拖拽作用，溶解在液体中的溶质随着液体一起清除。对于相对分子质量小于半透膜孔径截点的溶质来说，对流方式清除效率和溶质的相对分子质量大小无关。CVVH主要通过对流原理清除各种溶质、药物，是最常用的CRRT模式。在超滤过程中，通过对流原理清除溶质的多少可以用筛选系数(sc)，即超滤液中某溶质浓度(CuD和血浆中浓度(Cp)比值来