胃肠道间质瘤诊断治疗进展.pdfVIP

·36· 2006中华医学会北京分会外科专业委员会学术年会论文汇编 四、胃癌治疗新的药物不断出现 药物。今年3月，美国食品与药物管理局(FDA)批准泰索帝用于进展期胃癌，包括胃食管交界 腺癌的治疗。这是美国FDA十多年来第一次批准的治疗进展期胃癌治疗方案，其依据是美国AjaIli 教授组织的一项国际性的多中心Ⅲ期临床研究(TAX325)。TAX325研究中显示泰索帝治疗的胃 癌患者死亡风险下降了23％。 TM，LY231514，是一种胸苷酸合酶 血管内皮生长因子(ⅥjGF)抑制剂)、Pemetrexed(Alimta (thymidylatesynthase)，二氢叶酸还原酶双重抑制剂)。 胃肠道间质瘤诊断治疗进展 王杉王志强北京大学人民医院(100044) 一、前言 s缸Dmal 胃肠道间质瘤(Gastrointestinaltumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，具有 独特的组织学特点、免疫学表型以及分子遗传学特征，被定义为发生于胃肠道、肠系膜或网膜的 间质，细胞呈梭形、上皮样或多形性并表达KIT(CDll7)的肿瘤。胃肠道间叶源性肿瘤 (Gastrointestinaltumor，GIMT)在上世纪80年代之前多命名为平滑肌肿瘤或平滑肌 mesenchymal 母细胞瘤，随着电镜和免疫组化的应用，发现其中大部分肿瘤缺少肌源性分化的超微结构和免疫 道问叶源性肿瘤中大多数是GIST。近年来有关GIST病因、病理和治疗方面的研究取得突破性进展： interstitialcellsof 会通过了关于GIST的共识指南，Fletcher等提出的GIST生物学行为危险分级标准得到广泛认可； 些研究成果极大地改善了GIST的治疗前景，本文就近年来国内外关于GIST夕F科治疗相关问题的研 究进展进行综述。 二、c—l【it和PDGFRa基因突变与GIST Kn’一酪氨酸激酶受体的基因突变是GTST最具特征性的基因改变，GIST存在频发的c．】【it 突变导致其蛋白表达产物病理性激活是GIST发病的核心因素，研究显示c．kit突变和部分非c．kit 变对于GIST的诊断以及治疗提供了新的依据，突变与否乃至不同的突变位点影响患者的预后以 及对分子靶向药物的敏感性。 1、c—kit和PDGFRA基因突变的发现及研究 原癌基因c-kit是Hz4猫科肉瘤病毒的胞浆逆转录病毒同源物，定位于4号染色体长臂 2006中华医学会北京分会外科专业委员会学术年会论文汇编 ·37· 000跨膜糖蛋白，属于酪氨酸蛋白激酶型受体家 (4q12．13)，其编码产物KIT为分子质量为145 相似，基本结构三部分包括胞外配体结合区，胞内具有酪氨酸蛋白激酶(P1K)活性的区域，以 及连接这两个区域的跨膜结构。KIT受体的细胞外部分与配体干细胞因子(SCF)等结合后，诱 导其胞外区构像发生变化，受体在细胞膜上迁移、聚集，形成寡聚化的二聚体，PTK激活并在二 聚体内发生相互交叉磷酸化，这些磷酸化位点为一些胞内底物提供识别、停靠和结合部位，从而 使这些底物依次磷酸化，进而启动Ras．Raf-1，丝裂原活化的蛋白激酶和磷脂酰肌醇一3激酶(PI，K) 等多条信号转导通路，最终活化胞浆内的转录因了，调节基因表达，控制细胞增殖、分化和凋亡。 正常体内的造血祖细胞、肥大细胞、生殖细胞和胃肠道起搏细胞等均可表达KIT，KIT激酶的活 化对于这些细胞的生成、发展是必需的。 许多恶性肿瘤与KIT的激酶活性有关，均有CDll7(KIT蛋白)的表达，包括大细胞白血病、 突变，导致酪氨酸激酶的持续激活，c．1【it的功能获得性突变是GIST发病的核心因素。与GIST组织 学特征相似的平滑肌(肉)瘤和神经鞘瘤中，均未发现K1T的突变。c—kit突变可发生于多个位点， 发生获能型突变可以导致受体的自动磷酸化，导致KIT细胞内酪氨酸激酶非配体依赖性激活级联 反应，引起对侧同源二聚体酪氨酸残基磷酸化，使受体进一步活化，通过各种细胞信号传导下游 途径活化，从而造成细胞无限制增殖和抗凋亡作用，最终肿瘤形成。将突变的KITcDNA转入大鼠 的淋巴细胞能