21世纪癌症化学预防：临床研究现状和挑战.pdfVIP

21世纪癌症化学预防：临床研究现状与挑战 北京大学临床肿瘤学院 王 洁 肺癌、乳腺癌、结肠癌、头一颈癌等上皮源性肿瘤是全球范围内最常见威胁人类健康的癌症 杀手。近十余年，虽新抗癌药物不断开发应用，新治疗方法如靶向治疗、生物治疗等应运而生， 与传统治疗方法相结合的治疗策略不断进展，上述多种肿瘤生存期仍改善甚微。如90年代新 化疗药物联合铂类治疗中晚期NSCLC，中位生存期仅提高2～4个月。因此，仅仅聚焦于肿瘤 早期诊断与治疗尚不足以成功控制此类疾病。癌症预防，因防微杜渐，抑制肿瘤于未起时、萌 芽中，对降低肿瘤发生率及死亡率具有举足轻重的作用。 癌症预防涉及以下四方面内容：①改变不良生活习惯②早期检测筛查③肿瘤遗传危险 性评价④化学预防。其中，1976年Sporn提出的化学预防概念，即应用自然的、合成的或生 物化学物质逆转、抑制或阻止肿瘤发生，因其在癌症预防中的主导地位而倍受关注。化学预防 分三级：一级预防即对具有高危因素(如慢性吸烟者或携带肿瘤易感基因突变以及癌症家族 史)的健康人进行预防；二级预防即逆转癌前病变(如口腔黏膜自斑、结肠腺瘤)进程；三级预防 系预防肿瘤复发转移以及重复癌。 肿瘤发生涉及多因素、多阶段逐渐发展过程，抑制其中一个或多个环节可能阻断或延缓肿 瘤的发生发展，此为癌症化学预防的基石。近二十年，美国、西欧等国家先后进行多项基础及 临床研究以探寻肿瘤有效化学预防药物。目前已证实可应用于临床的预防药物包括：三苯氧 ofCyclooxygenas— es)、无环维甲酸(Ployprenoicacid)，分别预防乳腺癌、头一颈肿瘤、结直肠癌及肝癌。尚有多项 进行中的研究已初显端倪。该领域研究方兴未艾，但我国目前尚无大宗的前瞻性临床资料。 本文旨在分析肺癌、乳腺癌、结直肠癌等常见上皮源性肿瘤化学预防临床研究的现状、前景，困 难与挑战。 一、常见上皮源性肿瘤化学预防的临床试验 (一)乳腺癌 1．高危人群与癌前病变：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率均位 居前列。2004年美国新患者217440例，死亡40580例。在女性生命周期中发生乳腺癌的危 险度12．6％，第二原发肿瘤(Secondtumor，SPT)的发生率每年0．8％。与之相关的危 prinary 险因素有：年龄、肥胖、酗酒、未育、激素替代、胸部放射史、肿瘤家族史以及BRCAl／BRCA2突 变携带者。目前已知具有恶变潜能的乳腺病变，包括非典型导管增生、非典型小叶增生、导管 原位癌(DCIS)、小叶原位癌(LCIS)等。上述病变本身虽无浸润以及转移潜能，但具较高的增 殖活性，故与乳腺癌浸润性增高有关。 乳腺癌化学预防，尤其一级预防的成败关键在于正确筛选高风险人群。目前广泛应用的 乳腺癌风险预测模型有两种：Gail模型与Claus模型。前者基于家族史(一级或二级亲属，患 屯l 599 中国临床肿瘤学教育专辑(2005)c必硒l 乳腺癌数量及被诊为乳腺癌年龄)对个体妇女进行风险预测。后者则主要基于其患乳腺癌的 一级亲属数量、初潮年龄、首产年龄、活检次数进行预测。因并未包括乳腺癌高危基因突变等 分子遗传学信息以及其他乳腺癌的高危因素，故使用该模型前应进一步收集患者信息，以确定 其是否适用于此模型。 2．化学预防临床试验：基于3个大规模随机临床研究结果，2000年美国FDA批准三苯氧 研究。入组患者系经Gail风险模型预测5年乳腺癌风险≥1．66％或小叶原位癌者(Lobular Carcinomain (+)者乳腺癌发生，对ER(-)者无效；分层分析显示：TAM降低乳腺癌的最大受益者系绝经 期前LCIS(相对风险=0．44)以及非典型小管增生者。此外，健康BRCA2突变携带者乳腺癌 发生率下降62％，而对年龄≥35岁、BRCAl突变者的乳腺癌发生率几无影响。 同获阳性结果的另两组大规模研究，即意大利的IRTT以及国际多中心的IBIS-1均系随 机双盲对照的TAM一级预防试验研究。IRTT入组5408名既往子宫切除者，中位随访期 IBIS-1研究中，7152名入组者均经