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大会会编 心血管疾病表观遗传学研究进展： 从DNA甲基化到micro—RNA 杨水祥苏迎 北京世纪坛医院心内科 摘 要表观遗传现象的本质是一种在不改变DNA序列的情况下，建立和维持稳定基因表达模式的 可遗传机制。哺乳动物细胞主要的表观遗传特征包括DNA甲基化、翻译后组蛋白修饰和非编码I斟A调控 机制。在心血管疾病基因型和表型差异的关系中，表观遗传机制发挥了重要的作用。对该领域的研究可能 会产生心血管疾病的新疗法。表观遗传机制是可逆的，并受到遗传—环境因素相互作用的影响，这些因素 均在复杂多因素疾病(如心血管疾病)形成过程中起着重要的作用。尽管心血管系统表观遗传标记的功能 仍不清楚，但是人们对DNA甲基化和组蛋白修饰调节的基因转录进行了大量研究。因而，关于表观遗传 标志物的研究是一项非常有前景的领域，这有助于我们深入理解心血管疾病中调控基因表达的分子机制。 关键词心血管；表观遗传；DNA甲基化；组蛋白修饰；IIli鼢qA 1 引言 尽管人们对基因座和慢性疾病的关系进行了大量研究，但是在生理或病理状态下基因组信息的表达调 控机制仍不清楚。应用遗传．表观遗传结合的方法探索这一领域可能会有更多的发现。表观遗传领域的快速 发展使得人们更加深入地理解基因型的表达和基因的可塑性。 人们对表观遗传现象进行研究，发现蕴藏于基因组(而不是DNA序列)的信息与环境因素相互作用 导致了疾病的形成，这表现了新的动态遗传模式。因此，揭示表观遗传现象在慢性多因素疾病(如心血管 疾病)中的作用非常诱人并富有挑战性。 肿瘤的表观遗传现象已被广泛研究，近些年人们越来越重视并开始研究表观遗传现象在心血管疾病 (M【)。人和动物模型的研究证实表观遗传机制在CAD形成的关键通路中起着重要作用，也可影响与MI 有关的基因表达。现在人们对于表观遗传调控CVD相关通路的兴趣不断增加，因为它可以帮助人们发现新 的疾病生物标志物如循环m诹N舡。 动脉高血压也是心血管系统的主要疾病，高血相关特异基因的表达受到表观遗传机制的调控。为了确 究。由于脑血管疾病如卒中(出血性或缺血性)是世界上第二位的死因，也是长期和永久致残的首要原因， 因而人们对卒中表达调控的表观遗传机制进行了研究。而且，表观遗传标志调控的神经细胞重编程通路似 乎能够创新脑损伤的治疗方法。 2 DNA甲基化与心血管疾病 DNA甲基化是一种长期相对稳定的表观遗传修饰，甲基基团通常共价结合在哺乳动物基因组CpG双 核苷酸链序列的胞嘧啶5’端碳原子上。DNA甲基化的主要功能是通过改变DNA对转录机器的亲和性调节 遗传信息的表达。在细胞中DNA甲基化与印记作用、X染色体失活和形成有关，也在抑制基因重复序列 和转座子转录过程中起重要作用。人们深入研究了全基因组或特异基因的DNA甲基化在肿瘤多种病理状 态下的作用。在cVD中也存在全基因组和特异基因的DNA甲基化的改变，但是它们的功能仍不清楚。有 趣的是，致癌作用和动脉粥样硬化的表观遗传模式有一定的相似性。 132 大会会编 2．1全基因组甲基化和心血管疾病 如前所述，全基因组低甲基化在致癌作用中广泛存在。动脉粥样斑块中，平滑肌细胞(SMCs)中的 生长因子基因过表达，使平滑肌细胞从静止状态转变成单克隆增殖状态，这类似于肿瘤形成过程。Hiltu∞n 等首先发现人类、小鼠和兔子的动脉粥样硬化损伤中全基因组的甲基化水平低下。基因组的低甲基化水平 是在动脉粥样硬化形成过程中起作用，还是由SMCS增殖引起的仍没有定论。动脉粥样斑块中的不同类型 的细胞有着不同的DNA甲基化模式。L眦d等在动脉硬化早期阶段比较了易患动脉粥样硬化的Ap∞．／-小鼠 降低，这早于任何粥样硬化的组织学证据。因此人们提出假说：不论在肿瘤还是动脉粥样硬化中，异常的 DNA甲基化水平都会导致明确的疾病表现。 的关系。Cas订。等发现心血管疾病患者和高半胱氨酸血症者的白细胞DNA甲基化水平比对照组低，血浆 Hcy水平高常伴随着血浆S．腺苷同型半胱氨酸浓度升高。S．腺苷同型半胱氨酸是细胞内Hcy的前体，是 DNA甲基化转移酶抑制剂。 中和缺血性心脏病)危险因素的标志物。长散布核苷酸元件(L矾E．1)被认为是全基因组DNA甲基化水 平的标志。事实上，L姗．