肾细胞癌的靶向治疗药物的研究现状.docVIP

肾细胞癌的靶向治疗药物研究现状 叶志华 综述 韩杰 审校 安徽省芜湖市弋矶山医院泌尿外科，芜湖，241000 关键词 肾细胞癌 分子靶向治疗 血管内皮生长因子 原发于肾脏的恶性肿瘤中约90％ 为肾细胞癌(Renal Cell Carcinoma，RCC)，RCC是泌尿系中发病率仅次于膀胱癌的恶性肿瘤，包括透明细胞癌(占70％ 一80％)，乳头状细胞癌(占10％ ～15％)，嫌色细胞癌(约占5％)，集合管癌和髓质癌(约占1％)等病理类型「1」。手术是治疗早期和局部晚期RCC的主要治疗方法，但约30％的患者在诊断时已出现远处转移，约有20％ ～30％的患者在术后也会出现远处转移，这部分患者5年生存率小于10%。肾细胞癌(renal cell cancer，RCC)几乎对所有细胞毒药物耐药，少部分患者能从高剂量白细胞介素2和干扰素等细胞因子治疗中获益「2」。肾细胞癌对放疗与化疗均不敏感。为了探索该病新的治疗模式，分子靶向治疗近几年来得到了迅速的发展，靶向治疗已成为抗肿瘤治疗的重要组成部分，并已在各类肿瘤的治疗中获得了重大进展[3]。所谓分子靶向治疗就是以肿瘤过度表达的某些标志性大分子作为靶点，利用某些药物阻断其相关的信号转导，从而控制肿瘤的生长、进展及转移。与之相关的分子主要包括：乏氧诱导因子(hypoxia—inducible factor HIF)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)及其受体(EGFR)及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin mTOR)等。以上多种关键因子的高表达与肾癌特别是肾透明细胞癌的预后有密切关系，这成为肾细胞癌分子靶向治疗的基础和作用靶点。现将最新的相关进展进行总结。 RCC分子靶向治疗理论基础 RCC分子靶向治疗最重要的分子信号通路有VEGF通路和mTOR通路。VEGF是肿瘤诱导产生新生血管的关键细胞因子．近年来发现肾细胞癌组织中高度表达VEGF、VEGFR-1、VEGFR-2 mRNA，并且癌组织中的微血管密度明显大于正常组织[4.5]VEGF家族包括VEGF—A、VEGF—B、VEGF—C、VEGF—D、VEGF—E和胎盘生长因子。VEGF—A 由2个二聚的糖蛋白组成，属于血小板来源的生长因子超家族，通过与细胞表面的跨膜酪氨酸激酶受体相互作用发挥其生物学效应。VEGF与其受体(VEGFR)结合后可激活细胞内不同的信号传导通路，包括Raf-MEK—ERK、PI3K—Akt—mTOR信号通路，从而促进内皮细胞的增生和分化。 PI3K—Akt—mTOR信号转导通路处于生长调节的中心环节，同样能够调节肾细胞癌的乏氧诱导因子（HIFs）表达，PI3K—Akt—mTOR通路调控异常与RCC发生密切相关，成为倍受关注的另一个分子靶向治疗途径「6」。丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）可直接磷酸化mTOR的Ser2448位点，激活mTOR。激活的mTOR可通过改变翻译调节因子真核细胞启动因子4E结合蛋白(4E—BP1)和p70s6k的磷酸化状态启动翻译过程，去磷酸化状态的4E—BP1能与翻译起始因子eIF一4E结合，从而使后者丧失活性，抑制翻译起始过程。mTOR直接促使4E—BP1的磷酸化，消除eIF一4E与4E—BP1之间的相互作用，降低4E—BP1对elF一4E的亲和力，从而解除对翻译起始的抑制，p70s6k的磷酸化使40S核糖体蛋白S6磷酸化而启动翻译。同时PI3K—Akt—mTOR通路也能对HIF一1调控，但具体调控机制目前还不清楚，Akt受到磷酸酯酶蛋白(PTEN)和细胞内PI3K磷酸水平的调控，后者水平又受到PI3K的影响，抑癌基因PTEN对Akt的调节机制可能是PTEN表达降低失去对PI3K-Akt途径的下调作用，从而激活PI3K-Akt通路「7」。 2．肾癌靶向治疗药物的相关研究及临床应用 2．1舒尼替尼（sunitinib） 舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂, 可阻断涉及血管生成的4 条信号通路: VEGF、PDGF、干细胞生长因子（KIT）和fm s 样酪氨酸激酶-3（FLT-3）。其具有很强的抗血管生成作用, 而其抗肿瘤细胞的活性则可能与其直接作用有关。 Motzer等[ 8 ] 开展的舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床试验中, 研究对象为750例未经全身治疗的转移性肾癌患者, 随机分组接受舒尼替尼或IFN-a治疗。舒尼替尼组和干扰素α组中位年龄为62岁和59岁, 分别接受舒尼替尼50 mg,口服, qd, 6周1个