糖尿病视网膜病变的生化机制与药物治疗.pdfVIP

｜论坛 ｜FORUM ｜ Biochemical mechanisms and related pharmacotherapy of diabetic retinopathy 糖尿病视网膜 病变的生化机制与药物治疗 首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科 杨金奎教授 陆惠 糖尿病视网膜病变是导致不可逆性 内皮生长因子抑制剂、色素上皮源性因 径，而很少进入多元醇途径。在那些并 视力丧失的首要原因。由于糖尿病发病 子及许多其它的因子也许会被证实可作 不需要胰岛素来进行细胞内葡萄糖转 率正随着人们生活方式的改变而上升， 为新的治疗手段，有效地对视网膜病变 运的组织中，比如神经、晶状体、视网 加之人类寿命的延长，视网膜病变正成 不同阶段进行治疗。本文对视网膜病变 膜和肾脏，醛糖还原酶在高血糖的情 为新世纪所面临的严峻挑战。对于视网 复杂的生化机制及与之相关的药物作一 况下，随着山梨醇在组织中的积聚，其 膜病变目前还没有有效的药物。良好的 介绍。 活性会增高。这可能产生的不利影响 + 血糖控制可以在很大程度上阻止糖尿病 包括由山梨醇产生渗透性应激、Na- 多元醇途径的增加 + 视网膜病变的进展。激光治疗仍是现在 K-ATP酶活性的降低、胞浆内NADH/ 最可令人接受的一种治疗方法。高血糖 多元醇途径包括两步，在醛糖还 + NAD的增加、NADPH的减少、PKC活性 可以产生多种生化缺陷，影响许多细胞 原酶和NADPH作用下将葡萄糖还原成 的降低、谷光甘肽的减少和其他抗氧 信号的表达，包括对视网膜病变相关的 山梨醇，紧接着就是在山梨醇脱氢酶 化物质的耗竭等。这些代谢的异常积 + 生长因子的刺激作用。因此，将来有可 和NAD的作用下将山梨醇氧化成果糖。 聚到一定程度时将会造成组织的损伤， 能会出现一种新的治疗方法来治疗视网 在正常情况下，由于己糖激酶对葡萄 引起视网膜血管系统的结构改变。需 膜病变。目前可以特异性改善视网膜病 糖的高亲和力(低Km)和对醛糖还原酶 要指出的是，在高血糖的情况下，葡萄 变生化缺陷的治疗药物均未上市，正在 的低亲和力(高Km)，葡萄糖总是在己 糖进入多元醇途径的量差异很大，可 研究之中的如蛋白激酶C抑制剂、血管 糖激酶的作用下，优先进入糖酵解途 以从兔子晶状体中的33%到人红细胞 50 中国处方药 2004.4.NO.25 糖尿病专题TOPIC 中的11%。因此，多元醇途径在糖尿病 个数量级。现在认为细胞内的高血糖 氨基己糖途径 并发症中所起的作用有可能极大程度 是细胞内外AGE生成的主要启动因素。 最近的体内外试验表明，通过氨 上取决于其物种、部位和具体组织。虽 AGE可以产生于:细胞内葡萄糖自动氧 基己糖途径转化的葡萄糖量的增加可 然动物实验数据极有力地证实了醛糖 化为乙二醛过程；Amadori产物(葡萄 能会产生胰岛素抵抗、诱发糖尿病的 还原酶在视网膜病变发病早期就发挥 糖源性1-氨基-1-脱氧果糖赖氨酸化 血管并发症以及诱导生长因子的合成。 了作用，但是体内的多元醇途径抑制 合物)分解为3-脱氧葡萄糖醛酮;3-磷 在正常生理条件下，约只有3%的葡萄 实验却得到了不一致的结果。长期应 酸甘油醛裂解和二羟丙酮转化为甲基 糖通过氨基己糖途径进行转化。此途 用醛糖还原酶抑制剂索比尼尔 乙二醛。这些胞内活性双羰基(乙二 径的限速酶是谷氨酰胺:6-磷酸-果糖 (Sorbinil)试验显示，索比尼尔除了 醛，甲基乙二醛和3-脱氧葡萄糖醛酮) 酰胺转移酶(GFAT)，GFAT可以将6-磷 稍能减缓微动脉瘤进展外，并不能阻 和细胞内外的蛋白