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磷酸二酯酶4抑制剂药效团模型的构建.pdf
2008,V01.3,№.4
·论著·
磷酸二酯酶4抑制剂药效团模型的构建
鲍红娟,张燕玲,乔延江
【摘要】 金森病和卒中等口J。因此,PDE4作为一个药物靶
点,研究开发其抑制剂具有重要的意义。
目的 构建磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂药效团模型,为
中草药的相关虚拟筛选研究提供新的方法。 利用化合物的三维结构信息进行药物设计与
发现已经成为药物发现的重要手段,药效团模型方
方法 以22个具有PDE4抑制活性的化合物作为训
法是计算机辅助药物设计中基于配体的一种药物
练集化合物,其半数抑制浓度(IC50)范围在0.042—
23000 设计方法,可最大限度地利用已有化合物的三维结
nm01.L.1。利用Catalyst,HypoG即系统,对训练集化
合物进行构象分析,通过对训练集化合物多个构象进行叠 构信息进行药物发现I铀j。近年来国内外对药效团研
合,提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型。结合 究越来越多,主要用于药物设计、虚拟筛选及生物
数据库搜索命中率筛选最优药效团。 大分子与配体作用机制研究等方耐7。16J。为了便于
开展中草药中具有抑制PDE4活性的化合物的虚
结果最优药效团模型包含2个氢键受体、1个脂性疏水
拟筛选研究,我们利用药效团模型构建常用方法
基团和1个芳香环特征,排除体积数为6个。模型相关系
数、Totalcost值、Fixedcost值、Nllllcost值、△cost值
型,现报告如下。
和Configuraljoncost值分别为0.9047、117.7、90.84、180.4、
62.7和15.71。利用所得较优模型对MDL药物数据报道
1材料与方法
数据库进行搜索,该模型的命中已知活性化合物数与命中已
1.1材料
知活性化合物总数比值为58.95%。
药效团模型构建所采用的Catalyst软件包(版
结论 利用Catalyst系统构建的PDE4抑制剂药效团具
有较好的预测能力,可作为提问结构用于数据库的搜索,有
助于中草药中具有抑制PDE4活性的化合物的虚拟筛选
三维结构搜索),ConFim(多构象模型生成工具),
研究。
【关键词】磷酸二酯酶抑制剂; 药物设计; 中草药;
数据库
化药效团模型)。除特殊说明外,所有参数均为系
帆n饥c出p.Mt.cn 中国医药生物技术.2008,3《4l:266.272
统默认值。
1.2方法
磷酸二酯酶(phosphodiestemses,PDE)催化
1.2.1 训练集化合物的筛选 依据已报道的药理
cAMP和cGMP水解开环分别生成AMP和GMP,
是细胞内降解cAⅧ和cGⅧ的唯一途径。抑制活性数据,自MDL药物数据报道数据库(MDL
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