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交联玻璃酸在医药中的应用 黄思玲 ，凌沛学 山东大学药学院， 山东济南250012) 疗骨关节炎、治疗软骨缺陷、防止术后粘连等方面均起重要作用。交联}执与未交联HA相比具有一定的 优势，作为多功能生物材料在医药领域正被越来越广泛地应用。 [关键词】玻璃酸； 交联； 制备； 医药应用 玻璃酸(hyaluronic 中的酸性黏多糖，是由葡糖醛酸和Ⅳ-乙酰氯基葡糖为双糖单位组成的直链高分子物质。随着HA在眼科、 关节疾病、化妆品等方面的广泛应用，人们发现由于天然HA易溶于水、在体内易降解、存留时间短等物 理和生物特性，降低了它的疗效，也限制了它用于制备对硬度、机械强度和稳定性有一定要求的生物材料。 交联HA相对分子质量胁和分子体积显著增大，形成了连续的大分子网状结构，在水中可溶胀但不再溶 解，不仅保持了良好的生物相容性和天然的生物降解代谢方式，而且具有更好的流变性能，在体内的存留 时间延长，机械强度和稳定性显著提高，可以更广泛的应用于医疗设备和生物材料领域。 1交联HA的剖备 HA多糖链中有3种官能团可以发生交联反应，即羧基、羟基(见图1)和Ⅳ-乙酰氨基川。用不同的交联 剂和这些官能团反应可得到不同类型的交联HA。目前报道最多的具有临床应用价值的衍生物多是在HA 的羧基和羟基上交联形成的，羧基上的交联通常以碳二亚胺类和酰肼类为交联荆，羟基上的交联主要是以 醛类和二乙烯基砜(DVS)为交联剂。 HA主要化学修饰部位 图1 HA的化学结构及主要化学修饰部位羟基和羧基 1．1羧基的交联 的pH值并维持在4．75，然后用氢氧化钠将反应液调至中性即停止反应。分别崩氢氧化钠、乙醇．水、纯水 为透析液对生成物进行透析，再对透析管内的物质进行离心分离，将离心上清液冻千即得到纯的HA．ADH 的乙醛和酰肼官能团反应，60s之内即开始形成凝胶。搅拌2h以固化水凝胶，将溶剂蒸发后就可得到固态 液中溶胀并再水合形成HA水凝胶膜时体积可增至7倍，经过冷冻干燥后SEM显示具有高度多孔的海绵 结构12,3J。 的所有胺均可质子化，使其亲核性降低，导致一些胺不能与HA连接。而当反应体系中存在亲核试剂时反 POD活性来测定交联度。实验表明加入亲核试剂后，HA的交联度大大提高。 1．2羟蒸的交联 Hylan系列产品都是羟基交联的HA衍生物，分为hylanA和hylan 离HA之前，用醛事先对组织进行处理。在液相中醛与HA和蛋白质发生反应，HA中的羟基被活化，HA 胶即为hyIanA。 HylanB是在弱碱性条件下用DVS使hylan A和HA发生反应，形成磺酰二乙基交联键，产生整体网 状结构，是一种水不溶性物质。在室温下DVS很容易直接和HA碱性水溶液反应生成交联的HA凝胶。这 个反应进行很决，几分钟内就能得到浓厚的凝胶。这类凝胶在水及含水介质中溶胀，溶胀率依赖于凝胶的 2交联HA在医药中的应用 2．1作为药物瓤体 HA及其衍生物已被研制作为生物活性分子被控和定位的药物载体，并且具有缓释作用。当交联HA 1}}j作载体来缓释有药物活性的物质到动物机体所需部位时，有药物活性的物质与交联HA共价结合．形成 一个能控制释放的药物缓释体系；另外，有药物活性的物质也能与交联HA非共价相互作用。交联HA对 各种有药理活性分子的先后释放能力可在体外和体内测定。HA缓释体系的治疗药物可以是水溶性的或非 水溶性的，阴离子型或阳离子型，只要它们能与HA上的基团形成共价键或离子键等化学键即可。交联 HA缓释体系适合于控制多种药物，如生长因子(白介素等)、前列腺素、甾酵类、抗生素、镇痛药、麻醉 药、防腐剂等。HA缓释体系能以多种形式如静脉注射、关节内注射、皮下注射等引入体内I”。 Luo等”’首先将药物溶于水(硝酸毛果芸香碱、双氯芬酸钠)或乙醇(吲哚美辛、氢化可的松、泼尼 可得到包埋了5 用uV技术在不同波长处测定药物的释放情况。不同的药物在体内的释放时问不同，上面所提及的大部分 药物在10min内几乎全部释放。有两种药物除外，地塞米松在体内的释放时间为1h，而泼尼松在体内释放 时间长达24h。临床研究证明：包埋了药物的HA水凝胶膜可以更好的减轻局部疼痛，具有更好的抗感染和 抗炎效果。 通过绘制8种不同药物分子的疏水性与释放速率的线性关系曲线