多发性骨髓瘤治疗靶点新视点.pdfVIP

第53届美国血液年会“教育文集；r-编- 一 幽幽幽幽业掣删幽幽出型掣：掣：型幽幽山：型：幽掣幽出幽幽幽幽必型幽：型幽幽坐掣：掣：幽型幽2幽幽幽型出掣 多发性骨髓瘤治疗靶点的新视点 KennethC．Anderson 多发性骨髓瘤(MM)患者预后的显著改善得益于联合治疗的应用，包括蛋白酶体抑制剂及免疫调节 药物，它们靶向作用于骨髓微环境中的肿瘤细胞。为改善治疗模式，目前的研究还包括了：应用肿瘤基因 组学以更好的阐述MM分子学发病机制的特征、发展更精确的患者分层及个体化用药；用模拟MM骨髓微 环境识别新的靶点并开发针对这些靶点的新一代治疗药物；发展免疫疗法，包括单克隆抗体、靶向作用于 MM细胞及细胞因子的免疫毒素，及新型疫苗；并用功能性肿瘤基因组学以协助设计新型联合治疗。通过 这些领域的持续、快速的发展，MM在多数患者中将成为一种持续完全缓解的慢性疾病。 刖吾 多发性骨髓瘤(MM)的治疗历史代表了一种药物发展模式，即在骨髓微环境中对肿瘤细胞进行靶向 作用。确切来讲，蛋白酶体抑制剂硼替佐米和免疫调节药物沙利度胺及雷利度胺直接靶向作用于骨髓微环 境中MM细胞，这些研究结果促进了其在合作试验中从实验室至临床的转化。致使美国食品及药品监督管 靶向抑制剂用于治疗复发难治性MM、复发MM、新诊断的MM以及近来作为巩固及维持治疗完全改变了 MM的治疗模式及患者预后。肿瘤基因组学研究加上骨髓环境中的MM细胞模型使我们能定义疾病的异质 性、鉴定肿瘤及其微环境中的新靶点及确定抑制剂对这些靶点的疗效。目前的研究将发展个体化治疗、免 疫疗法、下一代靶向药物及合理的联合靶向治疗。 MM的个体化治疗发展 MM具有显著的遗传异质性，其对肿瘤的发生、预后及治疗具有重要意义。例如，超二倍体及t(1l； del(13q14)突变因其较差的预后在MM中被定义为高危。但是，新型治疗方法如硼替佐米在一定程度上能克 服由染色体异常导致的不良预后。微阵列、miRNA及基因表达谱研究如对临床样本的点阵比较基因组杂 交及单核苷酸多态性分析使我们得以阐述MM分子学发病机制的特征、鉴定新型靶点及发展更精确的患者 分层及个体化用药。例如，微阵列表达谱确定了转录改变与从MGUS至无症状MM至有症状MM的演变相 关，确定了基于转录的MM预后分层系统。 MM遗传学及分子学的不同亚型具有不同的生物学特性及治疗选择。例如，FGFR3抑制剂治疗t(4；14) 记。点阵比较基因组杂交研究鉴定出拷贝数的改变，表明存在可作为潜在治疗靶点的潜在新型MM癌基因 或抑癌基因，提供了MM基于DNA的预后分层指标。而且．患者样本的单核苷酸多态性分析鉴定出能预示 2p的减少(图1)。 临床预后的拷贝数改变，包括推测的MM癌基凶1q和5q的增加或肿瘤抑制基因1 miRNA表达谱研究将正常浆细胞与MM细胞区分开来，肿瘤类似于前者的患者较肿瘤类似于后者的患 B信号 者预后要好。最终，多发性骨髓瘤研究基金会MM基因组测序研究发现了涉及到蛋白质稳定、NF-K 出乎意料的鉴定出BRAF突变。此突变还见于恶性黑色素瘤的临床靶向研究。研究发现MM诊断时与复发 时相比出现显著的基冈改变．反映了诊断时即存在的低水平耐药克隆的扩增，或是新的异常基因形成。这 些数据强烈支持了以下观点，即MM的个体化治疗必须包括患者肿瘤细胞的基因表达谱。不仅需要诊断时 的。还需要复发时的。 89◆ ‘第53届美国血液年会“教育文集汇编 一 ：掣：坐型掣坐掣坐幽坚：=：：==：==_：=掣掣掣掣：掣：掣：：：：：：：掣掣掣==：===：：型掣：=：：掣型：型幽型型幽：型型!掣型： 靶向作用于微环境中肿瘤细胞的新一代药物的发展 肿瘤基因组学研究加上骨髓环境中的MM模型确定了肿瘤细胞一骨髓辅助细胞的接触及骨髓环境中的细 胞因子在MM生长、存活及耐药中的作用，还确