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第四届全国环境化学学术大会论文集(上册) 苯砜基乙酸酯类化合物毒性的比较分子力场分析 杨伟华比；冯长君1；于红霞2 (1．徐州师范大学化学化工学院：2．南京大学环境学院污染控制与资源化研究国家重点实验室) 摘要用比较分子力场分析(CoMFA)方法研究了20种苯砜基乙酸酯类化合物对大型蚤和发光菌的急性毒 性效应。得出了最佳网格：x：一13～11，y：一12～11．z：一9～14．以此网格分析的化合物对大型蚤的急性毒 性的交叉验证系数q2值为0．581，非交叉验证系数铲值为0．989，立体场贡献为0．601，静电场贡献为0．399。 化合物对发光菌的急性毒性的q2-：0．660，Rz：=o．991，立体场贡献为0．559，静电场贡献为0．441．分析得出： 对化合物活性的影响立体效应起主要作用，结合等值面图，对该类化合物的合成及预测活性具有一定的指 导意义。 关键词苯砜基乙酸酯；大型蚤；发光菌；比较分子力场分析；三维定量结构活性相关 O引言 本文将比较分子力场分析(Co盯A)方法应用于20种苯砜基乙酸酯类化合物对大型蚤u1 和发光菌拉1的急性毒性效应研究，讨论了其三维立体空间结构与急性毒性效应的关系。 1研究方法 1．1CoMFA的原理 3D_QSAR研究中的比较分子力场分析的基本假设是：在分子水平上．，影响生物活性的相 互作用主要不是经典的共价作用，而是静电相互作用、疏水作用、va．r]derWaals力等非共 价键起作用。这种作用是通过探针原子在三维坐标系中进行的，由所得数据用偏最tJ、--乘法 (PLS)等统计方法进行相关性分析，并且通过交叉验证得到预测模型。 1．2活性构象确定及相关分子三维结构模建 本文研究的化合物的结构见图1。构效关系计算由Tripos公司的SYBYL7．0软件相应模 块支持。对结构A(见图2)进行模拟退火后得分子的最低能构象。对所获得的最低能构象 标题化合物的三维结构都以此活性构象为模板，取代相应的原子和基团，以分子力学程序 Minimize优化后得到。 1．3分子叠合 分子，采用结构图上的1-13号原子为叠合位点，采用AlignDatabase，将其余的化合物与 模板分子进行叠合。 图1．化合物的基本结构 图2．结构A 1．4 CoMFA分析 CoMFA采用偏最4,-乘法(PLS)对分子周围分布的势场值与其生物活性进行回归分析。 285 赫叫川午…蚪境化学宁木l盘设立雀({册 先川蹙义蝣I#方法抽法¨00)柬确定蛀挂土成分数和交义验证州¨系数q‘值．然后州非 交卫验证往PIS同归分折活性与宜义蝙证所确定的t成分数+得非奎叉验证脾I归系数旷值。 2结果与讨论 2 1 OoMFA结果 我们的研究取定步长为2A，j{史改刚辑大小柬进行研宄。树“jj，蛙佳同格㈨ l弘 11．y—i2一J1，z：9～14。咀此网梏分析的20种标题化台物对大型虽的急性毒性的交叉 989，p-188 鸵证系数q‘=058l，最佳纽分数n=6．非受叉验l正系数K‘0 137．标准偏筹 s=0 03I，立体场贡献为0601，静fU场贞献为0399．咀同列格分}』『的诜类他合物对发光 萌的急性毒性的q。0660，n7，R-099I．F=J98253，sO030．立体场贡献为0559．静 电场贡献为0州1。一般认为f大于05时，锡到的横型其有可信的项测能力“．网i『口我们 }^建的模型具有可信的预测能力。 2 2分子场等值面图 立体场等值面圈中，越灶接近绿包区域的取代基体积越^．而接近黄色睡域的体积越小． 别对活性越有利。由图3(a)可咀营出在如、R，、R。蕈团附近有大片绿色区域，表明在此 区域增大取代基体积将增加标题化台物的毒陛，删I 5号分子的如、飓基团依次增大．分 f的毒性依次增强。4、6、10号分子的R，基团依次增大，分子的毒性依次增强。而在飓基 团的苯基上有一黄色区域，表明在该苯基上再增加取代基．化合物的毒性反而会降低。 静电场等值面图中，则是越接近端色区域的取代基越足正电性．而接近红色区域的取代 基越是负电性．则对活性越有利。f自圈3(bj可见．在‰基团附近