微量热技术评价生物药物稳定性的最基本分析工具.pdf

微微量热技术量热技术 评评价生物药物稳定性的最基本的分析工具价生物药物稳定性的最基本的分析工具 前前言篇言篇 为什么药物的稳定性研究如此之重要？ 大要素均是以药物的稳定性为基础。 例如在重组蛋白生产 中遇到的挑战：蛋白质表达的稳定性、下游纯化中的稳定性、 稳定性研究贯穿药物研发过程的始终 不同剂型中的稳定性都是影响一些重要蛋白质(例如膜蛋白 我们知道成功的新药物的开发直至最后的商品化面市， 和多功能结构域蛋白)在成为成功商业化产品中的核心问题。 需要满足三大要素：有效性、安全性和工艺可行性。而这三 结构稳定性 生物活性稳定性的基石 - 工艺、生产质量的稳定性 图1 由上图关于生物药物研发及生产流程的全过程，无一不闪现出稳定性研究的身影。 为什么生物药物的稳定性研究更是凸显如此之迫切？ 我们知道芸芸众生中，任何分子的运动都热运动，分子 一个氢键的能量，这是一个多么微小的差异。因此我们都有 的稳定性首先取决于其热稳定性。正是源于生物大分子的脆 这样的感受和经验：稍微改变的PH值或温度、离子强度就可 弱的热稳定性，才导致生物药物稳定性研究凸显如此之迫切 将具有活性的蛋白质转变成没有生物活性的变性态。但是对 的根本原因。举例来讲：具有生物活性的蛋白质分子体系是 于任何一个生物药物的工艺过程，无论是纯化，还是剂型研 具有独特结构的折叠态，这种活性的折叠态与丧失活性功能 究以及最终的质量控制，又有哪个不与这些条件的改变发关 的去折叠态的能量差异，只有区区20千焦\摩尔，只是略高于 系呢？(见下图) 纯化工艺 剂型工艺 图2 1 当前的形势 原原理篇理篇 由目前的形势来讲，有如下三点值得引起我们的密切关 微量热技术的原理 注： 其一：源于国外的专利保护，我国需立足于自主研发新的生 微量量热技术是指在稳定、隔绝的体系下，在程序控制 物药物，需占领产业链的高端 控制温度的条件下，测量样品(特别是液体样品)随温度或时 其二：保证药效、安全性的成功剂型设计是目前我国拥有自 间变化所吸收或放出的全部热量。该技术测量的热量是特指 主知识产权的新生物药物获得FDA许可的关键技术。 用一般常规普通的量热技术无法测得的微弱热量变化，一般 其三：对于稳定性研究的测试手段的要求急为迫切：简单、 至少在微瓦和钠瓦的级别，可见该技术对量热的灵敏度提出 快速、灵敏。 了很高的要求，因此该技术命名为微量热技术。该技术为一 通用技术，适用面比较广，在生物、食品、化学、材料等领 为什么微量热技术 ,特别是其中的DSC成 域均具有广泛的应用前景。特别适用于与生物大分子相关的