乳腺癌干细胞相关探究进展.pdfVIP

2008第五届乳腺癌重庆论坛论文集 乳腺癌干细胞相关研究进展 黄韬华中科技大学附属协和医院乳腺甲状腺外科 1 关于乳腺干细胞的假设和早期研究 作为女性第二性征和哺育后代的重要器官，乳腺组织有着自身独特的发育特点，虽然体内其他大多 数器官在胚胎期和婴幼儿期就已经发育成熟，但是乳腺组织的发育却主要始于青春期并受体内性激素 的调控，在妊娠哺乳期乳腺组织还会再次出现发育和复旧的改变，在平时成年女性的乳腺组织也会随着 月经周期和体内性激素水平的波动发生周而复始的扩大与复旧变化…。成年女性的乳腺组织主要由 乳腺导管一小叶结构组成，其中含有同一千细胞来源的两种不同的细胞系存在——腔上皮细胞和肌上 皮细胞¨‘2J。此外，在乳腺组织内的常规细胞更新中，替换细胞也只能从腔上皮层脱落进入导管的管腔 内旧J。这些特点初步显示了乳腺组织中干细胞存在的必要性。 在1959年时研究者们开始提出乳腺干细胞假说，当时Deome【31等人根据他们所进行的乳腺上皮移 植实验结果指出乳腺组织内可能存在有干细胞。其研究结果显示，对来自产后不同阶段不同区域的鼠 乳腺上皮进行异体移植后能够产生功能齐全的乳腺组织：包含有乳管结构、／I,Dt-结构以及腔上皮细胞和 肌上皮细胞。并由此认为乳腺组织和造血系统一样含有干细胞，并能够通过干细胞移植来重建同类型 的组织。研究进一步表明这种移植具有连续性，从移植重建的乳腺组织中再次获取组织片段，将其移植 到已清除乳腺组织的鼠脂肪垫中后依然能够重建出完整的乳腺组织HJ。不过当时研究者们并没有观 察到干细胞“永生化”现象，实验中发现正常乳腺干细胞在串行移植6代后，会出现导管增长的衰老现 象。此后的一系列研究逐步证实了1个多能干细胞就可以产生一整个具有齐全功能和结构的乳腺组 织，如采用逆转录病毒标记的研究方法不但显示出重建的乳腺组织具有明显的克隆同源性，同时也确定 乳腺组织中存在3种不同的干／祖细胞：能产生整个导管一小叶上皮结构的干／祖细胞，以及只能产生小 叶结构的干／祖细胞和只能产生分支导管结构的干／祖细胞∞咱]。同样用X染色体的连锁灭活方法对 正常乳腺样本的分析研究也支持有乳腺干细胞的存在，其结果表明乳腺是干细胞源性的单克隆组织，乳 腺终末导管小叶单位在起源上同样是单克隆源性的【7j。更有力地支持乳腺中存在多能上皮干细胞的 dilution 证据来自限制性稀释移植(1imiting 4对(腹股沟区)乳腺的鼠脂肪垫中进行无限小数目级的游离乳腺上皮细胞的异体移植后，只有少数脂 肪垫中有乳腺组织重建发生，而且其中的绝大多数重建的乳腺组织都只来源于单一的乳腺上皮细胞。 在移植重建的乳腺组织中研究者们同样发现存在3种类型的乳腺组织：一类只含有有限的网络导管结 构而没有小叶结构，另一类则仅含有有限的小叶结构而缺乏分支导管结构，最后一类既含有导管结构也 含有小叶结构并且能完全填满脂肪垫旧．s·。 在小鼠和大鼠乳腺上皮细胞超微结构方面的研究发现在乳腺上皮干细胞在组织学上也有着明显区 别于其他众多分化细胞的特性和分布区域。用电镜下显示的细胞超微结构可以在乳腺上皮组织内区分 出4种类型的细胞：分别被称为小亮细胞(smalllight large cellsand dark cells，ULLcs)、分化的大亮细胞(differentiatedlight large cells)和大暗细胞(1arge light large darkcells)阳一】。其中小亮细胞被假定成为乳腺上皮干细胞，这源于它们位于腺体导管的基底部以及细 胞存在核分裂像。此外在乳腺组织中SLCs既会同源性的成对出现也会异质性的成对出现，该现象提示 SLCs具有干细胞的分裂增殖特性，既能够进行对称性细胞分裂——自我更新，也能够进行非对称性细 一53— 2008第五届乳艨癌重庆论坛论交集 胞分裂——产生下游的祖细胞和分化细胞。而ULLCs因为细胞内含有分泌性颗粒并且也具有对称性 和非对称性分裂能力，被认为可能是位于SLcs下游的二级祖细胞‘6川。以往对人类和老鼠的乳腺肿瘤 的研究中还观察到肿瘤组织中SLCs和uLLCs的含量较正常乳腺组织有