No.5 —— 如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准（定稿 上海药检所 谢沐风撰写）.docVIP

如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准 谢沐风上海市药品检验所 邮编：201203 邮箱：xiemufeng@ 摘要溶出度试验评价固体制剂内在品质，随着研究不断深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着,,]。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的宗旨，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。“在种pH溶出介质中溶出曲线”更是成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在表象“映射”与“载体” 无论是研发仿制药/创新药，还是省级药检所在审核质量标准、起草药典、标准提高/转正、评价性抽验、进行不同来源的药品间品质评价等各项工作，均涉及到在进行了以上大量溶出度研究测定后，最终应如何科学、客观地制订溶出度试验质量标准，即通过该法测得的结果能否充分反映出该产品所应具有的内在优良品质、所应具有的良好体内生物利用度以及品质均一性，能否通过该试验法的制订促使企业进行深入的制剂工艺/处方研究与产品长期的品质保证等[,]。 截止目前，关于如何制订质量标准中溶出度试验法的文章尚未有发表。本人已发表多篇有关溶出度试验在药物研发、质控、内在质量评价等方面文章[,,]，本篇将详尽阐述如何制订溶出度试验质量标准。 针对仿制药 无论是《药品注册管理办法》中的三类新药（已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品）还是六类新药（已有国家药品标准的原料药或者制剂），两者唯一区别就是有无“可参照的质量标准”，但均请按照以下思路进行。 既有质量标准的可参照性 针对六类仿制药，实验者肯定会查询到相关参考文献，如各国药典、国家药监局质量标准、进口质量标准、《日本橙皮书》、美国FDA公布的溶出曲线数据库、日本仿制药技术申报资料概要（采用“医薬品インタビューフォーム”和“该药物日文名”在Google上收索4,]。 “pH值-溶解度”曲线的测定 取过量原料药（可为预经微粉化处理），置8支具塞试管中，分别加pH1.0、…、8.0溶出介质适量，置37℃水浴振荡过夜，使之形成过饱和溶液，滤过，取续滤液经HPLC法测得溶解度，绘制曲线。对于难溶性药物，对照品溶液可酌情采用纯甲醇或纯乙腈配制。 该曲线绘制可提供众多信息：如与X轴平行，说明各pH值溶解度几近一致，由此可预测多条溶出曲线应重合；如曲线上有陡峭变化、甚至是有数量级差异，则可预测揭示多条溶出曲线必会有所差异（即高低不一），最低的那条曲线一般为一定是溶解度最低的pH值介质，这也为制剂研发方向提供了针对性与佐证素材。 当出现主成分在某pH值介质中极不稳定、溶解后即迅速分解，无法测定的情况，则该介质溶解度可不测定，其溶出曲线亦可免做。 pKa值的查询与测定 pKa值的知晓也十分重要，可通过查询或测定获得。测定法可参照以下三篇文献【，，】。若该值未涵盖于四条标准溶出曲线pH值范围，则研发时第5~6条溶出曲线就应测定该pKa值所对映的pH值介质或以上“pH值-溶解度曲线”上急剧变化的pH值，这些pH值溶出曲线的测定对于仿制制剂研发和曲线比对均具有十分重要的意义。 主成分在各溶出介质中的稳定性 为获得准确试验数据，该验证必不可少。 建议取原料药粉末配制的溶液即可，无需取样品溶出液。 测定原研品的多条溶出曲线 本人已发表此篇文章，请详见参考文献[]。 质量标准中各参数的制订[4,] 在进行了以上对原研品和仿制品多条溶出曲线测定后，才能科学客观、合理全面地制订质量标准。具体如下： 溶出介质的选择 速释制剂 首先应满足在该介质中最终溶出量达85%]。 根据该药物在体内吸收主要消化道部位的生理pH值；能在一定程度上反映体内外相关性的pH值；最能体现制剂间彼此差异的pH值； pH值pH值pH值肠溶制剂缓控释制剂最终溶出量达以上采用溶出介质最终溶出量达以上5]。但如某些药物必须饭后服用、且生物等效性试验需在“进食”状态下进行时，则在仿制药研发中必须进行“溶出介质中分别添加胃蛋白酶和胰蛋白酶的比对研究”，此时质量标准中亦应加入。 另，当硬胶囊剂使用囊壳为明胶胶囊时，为避免产生交联现象影响溶出时则可加入，但需进行验证。 取样时间点与限度的制订 普通制剂以第一次出现溶出量均在85%以上两时间点，且该两点溶出量差在5%以内时，取前一时间点作为质量标准中取样时间点，并将该点溶出量减去15%作为溶出限度。]”原则予以明确化和具体化，即 “拐点处后的10～20分钟”即为溶出饱和“平台期”。由此便可推断出：溶出限度一般仅有70%、75%、80%、85%四个数值。如第一时间点制剂应设定时间点时间点：第一点为避免“突释”，应设定为试验1~2小时后或溶出量相当于标示量0~30%时间点；第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量约