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瘦素在非酒精性脂肪肝中的作用机理 马赞颂季光 上海中医药大学附属龙华医院脂肪肝研究室(200032) 自1994年发现瘦素以来，对瘦素与肥胖及其相关疾病的研究越来越受重视。ZhangY等认为ob基因结 构和序列的改变可以导致肥胖川。ConsidineRV研究认为人类肥胖者，极少数为体内缺乏瘦素，绝大多数表现 liver risistance， fatty IR)和高胰岛素血症，并与机体对瘦素的敏感性降低有关p1。在NAFLD的发生发展过程中，瘦素的作用日 益受到重视，TobeK等研究认为瘦素是脂肪肝发生的独立危险因素【4l。 1瘦素及其信号转导机制 1．1瘦素的分子结构及生物学功能瘦素是由167个氨基酸组成的脂肪组织源性多肽激素，其分子量为 16kD。1994年首次由F 织分泌，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎盘、肝星状细胞等组织也可分泌。机体的体脂量是影响瘦素分泌 的主要因素，尤其是腹部脂肪。瘦素的水平可同时受多种因素调节，如胰岛素、肾上腺素可促进其分泌， 某些细胞因子如肿瘤坏死因子一d(TNF一仅)、白细胞介素一2p(II．一2B)和大肠肝菌胞壁脂多糖(LPS) Adenosine 等也可促进瘦素分泌，而禁食、寒冷、B受体阻滞剂、环化单磷酸腺苷(cyclic monophosphate， cAMP)、睾酮和生长激素则抑制其分泌。交感神经系统可通过B3肾七腺素能受体发挥正性调节作用。骨 谢状况是决定瘦素表达和分泌的主要决定因素。瘦素通过与下丘脑的长型瘦素受体结合，通过Janus激酶／ TransducerandActivatorof 信号转导及转录激活子通路(JanusKinase／Signal 进行信号转导|7。81，影响多种神经内分泌激素分泌，引起食欲降低和增加机体能量消耗，从而减轻体重。 1．2瘦素受体的结构瘦素受体(OB2R)为单跨膜受体，由胞外、跨膜和胞内三个结构域构成，属I 类细胞冈子受体家族，广泛分布于中枢和外周组织。Kielar等用分子牛物学的方法检测人和啮齿类动物机 体各部位的OB2RmRNA表达情况，发现OB2RmRNA可在脑、心脏、胎盘、肝脏、肾脏、胰腺、脾脏、肌 肉、胸腺、前列腺、睾丸、卵巢、小肠、结肠及肾上腺中表达。在小鼠中OB2R存在5种异形体，分别命名 单跨膜受体。这些异形体的胞外结构域、跨膜结构域及胞内结构域的头29个氨基酸的序列完全相同例，其 差异在于它们之间的胞内结构域的长度不同，其中OB2Rb的胞内结构域最长，302个氨基酸组成，并包 量消耗的异形体”01。OB2Rb具有瘦素受体所有的功能区，是执行瘦素功能的主要受体，主要分布于下丘脑 多个核团区表达神经多Y(neuropeptide 布在枯否细胞、肝窦内皮细胞上…1。其余的异形体胞内结构较短，氨基酸数目少于50。OB2Ra主要分布在 大脑脉络丛及血脑屏障的微血管丛中，作为瘦素结合／转运蛋白使瘦素通过血脑屏障进入脑脊髓液。OB2Rc、 个氨基酸。OB2RL主要为OB2Rb，是最主要的功能受体。 ·404· 1．3瘦素的信号转导机制瘦素受体本身不具备酪氨酸激酶活性，主要通过激活JA耐STAT通路而实 现信号传导。瘦素受体近膜区包含两个短的保守序列，被认为具有结合和激活JAK酪氨酸蛋白激酶的作用 (在长型受体主要是JAK2)嘲，瘦素与瘦素受体结合形成配体一受体复合物，通过交叉磷酸化而激活JAK2， transducerand 活化的JAK迅速使受体胞质中的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸1138为STAT3(signal activatoroftranscription3)提供锚着位点”21，STAT与受体胞内段结合后在JAK催化下发生酪氨酸磷酸化而被 活化，活化的STAT与受体分离并发生同或异二聚化，通过磷酸化形成同或异二聚体，此二聚体可穿过核膜 转位到细胞核内，与靶基因上游的反向重复序列TYCCNGGAA结合，启动特定基因的表达，转录并翻译 特定蛋白，从而发挥瘦素的生物学效应“3。。有研究认