钙调蛋白抑制剂在肾小球疾病中应用：共识分歧.pdfVIP

·大会讲座· 钙调蛋白抑制剂在肾小球疾病中的应用：共识与分歧 北京协和医院肾内科陈丽萌 李学旺 目前临床使用的钙调蛋白抑制剂(calcineurin 部分原发肾小球疾病。 一、CNI治疗肾小球疾病的机制 CsA和他克莫司都是从土壤真菌的代谢产物中分离得到的钙调蛋白抑制剂，由于亲脂性，不需与细 胞表面受体结合，便能穿越细胞膜进入细胞内，与胞浆内相应的结合蛋白(环抱素结合蛋白和亲免素 及产生自身抗体；因而能在细胞和体液免疫水平抑制了免疫相关的肾小球疾病的进展。此外CsA还可能 通过非免疫因素减少蛋白尿，早年的研究认为是通过改变滤过屏障的孔径选择性和电荷选择性，以及肾 小球滤过率(GFR)的作用，新近的研究证实CsA可以影响足细胞上细胞骨架肌动蛋白的稳定性，进而 减少尿蛋白，提示CsA可能在非免疫因素介导的肾小球疾病中也有一定的应用前景。 然而肾小球疾病病因并不清楚，蛋白尿时IL一2的活化可能并非蛋白尿的始动原因，而可能是广泛的 免疫紊乱网络上的某一环。也有报告CsA能够通过免疫或非免疫的因素减少蛋白尿的同时，肾小球病理 学改变反而加重了，为此环孢菌素治疗肾小球疾病的机制有待更深入的研究加以揭示。 二、CNI在原发性肾小球疾病中的应用 引起原发性肾病综合征的三种主要的病理类型为微小病变性肾病(MCD)，局灶节段性肾小球硬化 但他克莫司则为一些零星报告。 1．治疗微小病变性肾病(MCD) 要用于1)多次复发的激素依赖的儿童患者或出现不能接受的激素毒性的儿童MCD患者；2)成人激素 抵抗或激素依赖，或有激素毒性或激素禁忌的患者，在多次复发的成人患者，在12周环磷酰胺治疗失 150mg／rn2／d，监测血药浓度C0 也可合用低剂量强的松，环孢菌素从小剂量开始，逐渐加量，最大可达5mg／kg／d，在3个月稳定缓解 重复肾活检以明确原发病的诊断是否确切。 2．治疗局灶节段性肾小球硬化(FSGS)肾病 对于需要特异性免疫抑制治疗的成人原发性FSGS患者，CsA适用于糖皮质激素治疗后(1mg／k∥d， 8．16周)，激素依赖或激素抵抗的患者，或因为激素毒性作用或有禁忌的患者。同样从低剂量开始 ·107· 第三届中国肾脏内科医师年会专题汇编 肾功能和蛋白尿指导药物。在蛋白尿完全缓解后逐渐减量(每月减0．5mg／kg)，最小的有效剂量维持1．2 年。如果治疗6个月后对CsA无反应(至少蛋白尿较基础降低50％)，应考虑其他药物或在CsA基础上 应避免使用钙调蛋白抑制剂。对于这部分患者选用他克莫司可能有益，但目前最大组的研究是一组25 患者4／7缓解。但是他克莫司和CsA疗效比较方面尚无研究。 3．CNI治疗原发膜性肾病(MGN)患者 CsA和他克莫司都被证实能有效治疗原发性膜性肾病。环孢菌素合用小剂量激素能有效诱导MGN 缓解，并阻止其进入终末期肾病，其中最好的研究是Cattran对51名激素抵抗(每天用激素至少8周) 的MGN患者平均尿蛋白9．3；g／24h，平均血清肌酐106pmol／L，所有患者均服用激素(0．15mg／kg，最大 量15 to225 mg／day)，合用安慰剂或者环孢菌素(维持血药浓度125 pg／L)持续26周，治疗组75％的 及随访期内均未改变且相似。是与环孢菌素类似的另一种选择，且环孢菌素的多毛和齿龈增生的情况并 高达94％(对照组为35％)，并能保护肾功能。最近国内多中心的研究表明，他克莫司+激素与激素+CTX 比较，治疗两年，二者疗效相当，但是他克莫司副作用更突出，表现为糖尿病、高血压和感染。 尽管CM治疗原发性肾小球疾病，特别是CsA有相当多的研究证实其有效性，但是需要注意的是 多数研究都是回顾性、非对照研究，真正符合循证医学1级(A级)的研究很少，病例数也有限，而他 克莫司更少，因此需要更多的循证医学证据，特别是对疾病的适应症、药效动力学、长期用药安全性、 肾脏毒性方面的研究。 三、生物利用度及临床疗效 钙调蛋白抑制剂是一种“严格剂量药物”，不同的剂量或血浆浓度，