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慢性心力衰竭心肌重塑机制 临床医学八年制04－5 胡延张治朱伟叶艺李艳杨俊摘要：心功能不全到心力衰竭是一个缓慢而持久的过程，在这个过程中，心肌重塑起着至关重要的作用，如何抑止心肌重塑防治心力衰竭的恶化是当今研究的热点。本文旨在探讨参与新基层和目前研究治疗方案，从整体上把握心肌重塑的全过程。 关键词：心肌重塑 心力衰竭 内皮素 氧化应激 基质金属蛋白酶 人们对心力衰竭发生、发展机制的理解是一个漫长的过程，80年代之前，人们认为是心肌收缩力降低、心室负荷过重导致心力衰竭的发生，因此，这一阶段采取的治疗也主要是运用正性肌力药、利尿剂和血管扩张剂来增强心功能和降低心室负荷，用以改善心力衰竭状况。80年代后期人们认识到神经－体液系统的激活在心衰的发展重起重要作用，随着时间的发展人们逐步认识到心肌重塑是心衰发展的基本机制，于是，β肾上腺素受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）以及血管紧张素II受体阻断药（ARBs）等药物应运而生，成为临床上治疗心力衰竭的新疗法。 心肌重塑是指在负荷增重的刺激下，由于心肌细胞、非心肌细胞及细胞外基质在基因表达改变的基础上所发生的变化，使心脏的结构、代谢和功能经历的模式重塑过程。心脏从心功能不全到心力衰竭要经历代偿和失代偿两个阶段，代偿期可分为心内代偿和心外代偿，其中，心外代偿指神经体液代偿机制，心内代偿又可分为功能性调整和结构性适应两方面，结构性适应便是心肌重塑过程，也是我们着重要分析的过程。心肌重塑是心功能不全时心脏自身的一种代偿机制，贯穿于心脏调节全过程。心脏功能受损的急性期，神经－体液调节机制迅速激活用以维持血压和器官血流灌注，与此同时，在神经－体液调节机制和负荷增加的基础上，心肌重塑立即启动，我们称这个阶段为心肌重塑启动阶段。代偿性心肌肥大使室壁应力恢复正常，心功能可维持在正常水平，神经－内分泌系统逐渐平息，这一阶段称为心肌的稳定代偿期。但是，心肌重塑并没有停止，仍在持续、缓慢而隐匿的进行，这样，它有害的一面便逐渐显露出来，进入心肌重塑恶化阶段。由于恶化阶段血流动力学稳态破坏，神经－体液调控机制再度激活，心肌重塑向适应不良方向进展，形成恶性循环，最终导致心力衰竭的发生。 根据以上的阐述，我们将心肌重塑的过程大致分为三个阶段，即启动阶段、恶化阶段和恶性循环阶段。以下我们将主要探讨心肌重塑这三个阶段的影响因素和针对这些因素的一些研究药物。 内皮素系统介导心肌重塑的启动阶段。 1.1 内皮素及其受体的结构功能。 内皮素有三个异构体，其中ET－1是研究的最透彻的因子。内皮素要发挥作用必须与相应的ET受体相结合。ET受体有两个亚型——ETA和ETB. 。其中ETA 受体分布在心肌细胞、心肌成纤维细胞和血管平滑肌细胞，主要介导血管收缩和正性肌力作用。ET与受体结合后通过G蛋白介导的磷脂酶C（PLC）信号传导通路引起细胞内钙动员，使钙离子浓度持续升高，导致细胞收缩等细胞质活动。此外蛋白激酶（PKC）和NA+/H+交换体的激活，使胞内PH升高，PH升高可使机械性收缩对钙离子敏感，同样介导细胞收缩。ET－1与ET受体结合后激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK），通过PKC依赖性和PKC非依赖性等通路，使许多与细胞的生长和分化的物质激活，促进细胞生长和有丝分裂。[1] 1.2 内皮素系统在心肌重塑中的作用。 基于以上ET和ET受体的结构功能，内皮素在心肌重塑方面的作用主要表现在以下几个方面： 1）血管收缩作用和正性肌力作用，这也是内皮素最先被认识也是最重要的作用，是一种短期细胞效应。实验发现，这种血管收缩作用表现为长久的血管加压效应，血管收缩加重心脏负荷，其正性肌力作用又会增加心肌耗氧量，从而引起心肌肥大，加重心力衰竭。 2）促进细胞生长和有丝分裂作用，这是ET-1的长期细胞效应。促进心肌细胞生长、肥大，导致心肌重构。 3）直接毒性作用。ET-1可直接损伤心肌细胞，进而引发心功能不全，心肌重构而导致心力衰竭。 1.3 目前研究的治疗药物。 内皮素受体拮抗剂在消退心肌重构和改善血流动力学等方面有明显作用，有肽类和非肽类两种类型。近来研究发现，内皮素引发的血管收缩和心肌重构易导致肺动脉高压（PAH），进而导致右心衰竭甚至死亡。其主要原因是肺内皮细胞功能障碍，NO和前列环素等扩张血管物质表达的减少，进而导致肺毛细血管舒张性能丧失；再加上，ET-1等缩血管物质的过量表达而产生肺动脉高压（PAH）。而以往的药物如抗凝药、利尿药和钙通道阻滞剂等，由于具有较高的肝脏毒性以及没有适当的口服制剂而不具普遍的使用性。Ambrisentan是近年来发现的新药，在2007年6月美国FDA批准其为PAH的治疗药物。A