Wilson病基因编码产物铜转运P型ATP酶研究进展.pdfVIP

国外医学分子生物学分册2001年第23卷第5期 ·311· Wilson病基因编码产物：铜转运P型ATP酶研究进展” 闫振文 梁秀龄 中山医科大学孙逸仙纪念医院神经科(广州，510080) 摘要wilson病(wD)是一种以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病，其致病基因定位于l 3(t14．3，该基 点、铜结合区的功能、ATP7B蛋白的多种形式等的研究进行综述。 关键词Wilson病；P型一ATP酶；基因突变 Wilson病(Wilsondisease，WD)又称肝豆状核酸残基，它位于跨膜结构区的中间，其两端为两个半 变性(hepat01enticular degeneration，HI。D)，是一种 常染色体隐性遗传病，以铜在肝脏、脑、肾脏中大量 离子转运出细胞外的离子通道。P型ATP酶在羧基 积聚为特征，临床特点主要表现为肝硬化、基底节变 的末端含有一个磷酸化作用区，由5个氨基酸 性、角膜色素环(K—F环)和肾脏损害。本病人群中 型ATP酶中均存在，其所含有的半胱氨酸残基能 杂合子频率为1／100tI／200，阳性家族史达25％～ 50％，父母近亲婚配率为7．8％～50％。WD基因已发生磷酸化形成磷酸酯酰的中间产物，转运1或2 经定位于13q14．3[1]，长约80kb，含有21个外显子个铜离子到膜的对面，然后ATP酶的磷酸酶区，使 及20个内含子，外显子的长度从77bp～2355bp， 磷酸化半胱氨酸残基去磷酸化，ATP酶的构象还 但大多数为200bp左右。WD基因编码一种分子量原，为该酶的特征，P型ATP酶也因此得名[3]。 1．2 ATP7B转运铜的形式 为159kD的由1411个氨基酸组成的单链的铜转运 对于ATP7B结合以及转运何种形式的铜离 ATPase，ATP7B)。ATP7B主 P型ATP酶(P—type 要分布在肝脏和肾脏中，而少见于心、脑、肺、肌肉等 组织。动物实验以及肝细胞培养研究表明[2．33， 为是与铜结合的Cys—X—X—Cys序列，该结构与金属 ATP7B通过溶酶体参与胆道铜的分泌，以及在铜合硫蛋白(MT)的铜结合位点相似，而结合MT的铜 r 成铜蓝蛋白的过程中起着关键性的作用。 离子是Cu+形式。在细菌内铜的转运体…Cop 1 ATP7B的分子结构特点 1．1 ATP7B的结构组成 运出胞外。然而，近年来研究对这一观点提出异议。 ATP7B目前主要定位于细胞的高尔基器上。它 了大鼠肝细胞的高尔基器，内质网和细胞膜，并以各 由6个铜结合区(copper—bindingdomains)、8个跨 自的标志酶活性作为纯度指征。对上述细胞器的 domains)、1个磷酸酶区 膜区(membrane—spanning domain Cu+和Cu2+的摄取情况进行了研究，结果表明在细 (phosphataseTGES)、一个保守的膜内 胞内存在着两种不同的铜转运体，即依赖ATP的 Cys—Pro—Cys序列(CPC)，1个天冬氨酸激酶区(as— kinasedomain partyl DKTGT)和1个ATP结合区