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第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 大会报告论文 国内外晶型药物发展现状和趋势 杜冠华，吕扬，龚宁波，张丽，杨德智 中国医学科学院药物研究所 募翥蓍望薯委宰塞 北京100050 物质晶型是物质存在状态的表现形式．这种晶型的不同，可以直接影响物质 的理化性质。随着科学技术发展，人类对药物及其固体物质状态的认识不断深入， 发现在自然界中的固体物质存在多晶型现象，这种现象被经历了从矿物、无机材 料、到药物的不断认识过程。对于药物的晶型研究，是由于发现了一些药物的不 同晶型直接影响药物的生物利用度和疗效，而逐渐受到科学家的重视。从20世纪 80年代起，相关研究报道不断出现，已成为继手性药物研究后的又一个国际药学 领域研究热点。 长期以来，对于晶体形式和研究意义的认识存在着极大的误区和严重的偏见， 1982年，丹尼尔·谢赫特曼教授在研究锰铝合金的时候，首次在电子显微镜下观 察到与传统固体物质存在状态相违背的准晶体排列规则。当时，这一发现引起了 极大的争议。 2011年诺贝尔化学奖颁发给丹尼尔·谢赫特曼教授，以表彰其在1982年发现 了固体物质中存在准晶体现象。这表明科学的发展和认识需要一个过程，已有知 识的惯性思维模式直接影响科学的认识和发展，准晶体的研究就是一个很好的科 学发展认识的实例。 1．自然界的固体物质 晶型涵盖了固体物质的全部形式，作为一种物质的存在，都以一定的形式表 现出来，这种形式就是物质的晶型。这种存在的形式包括晶体准晶体和非晶体。， 晶体：离子、原子或分子呈对称、有序、周期性排列形成的固体物质。可以 由于其离子、原子或分子的对称规律变化、有序性变化、周期性变化而形成不同 晶型物质状态。 准晶体：离子、原子或分子呈对称、有序、无周期性排列形成的固体物质。 可以由于其离子、原子或分子的对称规律变化、有序性变化而形成不同晶型物质 状态。 非晶体：离子、原子或分子呈非对称、无序、无周期性排列形成的固体物质。 可以由于其离子、原子或分子的有序性表现为全局无序，而局部有序变化而形成 第三届中国晶型药物研发技术学术刀附会 大会报告论文 不同晶型物质状态。 2．药物研究发展过程 药物发展进程均以提高药品的临床治疗作用、保证人民用药安全、提高药品 质量为目标，所有药物研究从复杂成分到单一成分，从平面结构到立体结构，从 低纯度到高纯度，从杂质成分到杂质结构，从消旋体到外消旋体，从任意晶型到 特定晶型的发展过程。 1鹰分 1 1镑翔1l纯度11囊曩11手性)1墨譬3 晶型已经成为制约我国药品与国际接轨的技术瓶颈问题，也是造成国产与进 口药品质量和临床疗效差异的重要关键影响因素。 3．我国晶型药物专利申报情况统计 1985年以来公布数据统计晶型相关专利件数超过千件，以已经上市临床药品 类占专利占总量71％，中间体或先导物类占总量24％，制备仪器或方法类占总量 5％。国外企业申报专利数占总量55％，中国企业申报专利数占总量45％。 有些药物晶型数量较多，对于药物研究和专利保护带来机会和影响，这些药 物的专利保护难度增加，发现新晶型的可能性也在提高，在药物研究中具有重要 意义。晶型数量较多的常用药物如下表： 药品名称 晶型种类 晶型数量(种) 药品名称 晶型种类 晶型数量(种) 伊班膦酸钠 I．XXX 30 加替沙星 A．J，gT2RP 12 非布索坦 A-T 20 索法酮 I-X 10 阿奇霉素 A．R 18 4．国际制药领域对晶型的研究 发达国家和先进的制药机构对药物晶型的研究都极为重视，不仅有较高水平的研 究人员进行着晶型的制备、筛查、检测、评价，形成了比较完整的技术链，而且 形成了必要完整晶型研发策略，以达到最佳的知识产权保护措施。 5．结语 我国晶型药物研究尚属起步阶段，药典收载的上市药品很多存在晶型问题而尚 无药品晶型质量控制标准和方法；创新药物研究需要