基于单核苷酸多态性的单倍型与单倍型块.pdfVIP

绽 述I41 基于单核苷酸多态性的单倍型和单倍型块+ 粱勇 杨关福 张细权 (华南农业大学动物科学学院，广州，510642) 摘要近几年国内外单核苷酸多态性(sNP)研究取得了一些新进展，由分析单个SNP发展到分析 多个串联SNP构成的单倍型，从而加强了候选基因的不同基因型与相关性状的连锁，提高了关联分析的准 SNP概念的出现，使得SNP可能成为一种更加经济、简便的分子标记，其 确性。特别是单倍型块以及Tag 研究对医学、生物制药学、农业生物技术等的发展以及基因特异性表达及效应的研究具有重要的意义。 关键词单核苷酸多态性；单倍型；单倍型块 人类DNA序列的变化绝大多数是由于历史上单个核苷酸的替代所引起，称为单核苷酸多态性 (SNP)。人类基因组研究显示：以双等位基因形式出现的SNP在人类基因组中以1／600的比例出现，而 300 且以10％一50％的频率出现的SNP有5000个左右，成为人类DNA变异的主要部分。个体对于疾 病的不同易感程度、对药物的不同反应，被认为受到“单核苷酸多态性”的影响，但是以单个SNP为对象 的基因型与性状连锁分析往往由于多样性的有限而变的十分困难，因此以多个串联的SNP来构建单倍 型为基因型分析提供了丰富的多样性，同时也为SNP的筛选提供了一种更为经济、高效、快捷的途径。 1串联SNPs与单倍型 位置上相邻近的SNP(数目假定为N)的出现通常是相关的，从而导致在同一染色体上所实际观察 到的SNP单倍型数远远少于2“，甚至在重复突变和重组存在的情况下，这一数目也不会超过N+1。对 人类不同群体基因组多样性研究显示：突变、重组、选择、群体的形成史以及随机事件都可以不可预见的 方式对单倍型结构造成影响。 变检测；运用FBNl基因内4个内含子中的可变串联重复序列构建染色体单倍型，进行家系单倍型连锁 分析和基因诊断。结果显示中国FBNl基因突变可以引起马凡综合征，应用突变检测与单倍型连锁分 症患者及其健康父母组成的核心家系单核苷酸多态性(SNP)。结果显示该基因位点与精神分裂症无关 长度为2．3Kb的Pgic位点进行单倍型分析，为相关的多个不同亚种之间的遗传分化规律提供了新的证 明正向选择同时发生于多个SNP位点。 连锁不平衡研究是一种发现多基因病易感位点的手段，单倍型分析是其不可缺少的工具，以往的单 倍型分析多采用家系资料，但分析散发群体资料时则无法准确估计双或多杂合子现象。因此一些学者 只估计纯合子个体，而另一些将杂合子个体平均分配给所有可能的单倍型，从而造成较大的偏倚。最大 期望值方法是一种较为有效的单倍型频率估计方法，它的原理是根据等位基因频率决定双或多杂合子 个体的单倍型分配，并经过计算得出接近真实情况的频率。孔祥东等(2003)在335例高血压患者与 196名血压正常人中采用PCR·RFLP法检测血管紧张紊原基因的多态性，同时用最大期望值方法进行 两位点连锁不平衡和三位点的单倍型分析，结果显示在M ●国家重大基础研究规划资助，课题编号：G2000016102。 edu．cn 通信作者1w：020E-mail：xqshang@∽au 42l生国塑塑遗传壹弛受窒进星 联分析结果显示所检测到的两个cSNP之间存在连锁不平衡，且均与鼻咽癌发病相关，两个cSNP及它 码蛋白一级结构发生了变化，这种改变可能影响NORI基因编码蛋白的结构和功能。 对单倍型的分析涉及到了多位点之间互作，同时细化了基因型分析手段，强化了不同基因型与性状 表现之间的联锁，使SNP单倍型成为了更加可靠有效的分子标记。 2单倍型与单倍型块 最近的研究显示：人类基因组中所存在的SNP能被多个只具有有限变异的变异群而区分，这些变 异群被称为单倍型块(Haplotype 已发现的20种单倍型进行研究，发现20种单倍型可被分成4135个单倍型块，在每一个单倍型块中，少 数几个重复出现的单倍型占全部可观察到的单倍型的80％；其中，总数为4563的SNP在单倍型块分过 程中被确定为TagSNP。Zhang等(21302)利用动态规划运算(Dynam