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毒素分子的生物学研究进展 张建国，任慧霞(山东大学药学院，济南250012) 早在几千年前人们已经对生物毒素的认识提高到了理性认识，不但学会鉴别毒物，以避免中毒，而且学 会应用毒素来为自己服务。在我国古代，《诗经》、《山海经》、《尔雅》和《本草纲目》等书对生物毒素都已有了 记载。 生物毒素是指那些由动物、植物和微生物产生的，对其他生物有毒的物质，但也可以是源于生物而不是 由生物产生的毒素(如合成毒素)。生物毒素的种类繁多，其分类方法大致有以下几种：①根据来源可分为： 植物毒素、动物毒素、微生物毒素、细菌毒素、真菌毒素和藻类毒素。②根据病理作用分类：引起光敏和过敏 反应的毒素、引起精神和神经系统病变的毒素、引起胃肠道和肝脏病变的毒素、致畸和致癌的毒素、引起呼吸 系统病变的毒素。③根据作用机制分类：细胞溶解毒素、抑制蛋白质合成的毒素、作用于细胞骨架的毒素、作 用于离子通道的毒素、作用于突触的毒素、凝血和抗凝血的毒素。④按化学性质可分为：蛋白质类毒素、非蛋 白质(肽)类毒素。 对毒素蛋白质的晶体结构研究起步较晚，直到20世纪70年代，才完成第一个毒素蛋白质——海蛇神经 毒素的晶体结构测定工作。从根本上说，生物毒素的这种高毒素性或超毒性都是由其分子结构决定的，研究 发现，大多数生物毒索在结构和作用机制方面有一些重要的相似之处，即大多数都有是双组分结构，由效应 链A和结合链B链所组成。A链具有毒性，B链的作用是与膜上的受体结合使A链进入细胞内部，单一的 A链和B链都不产生活性。具有A、B结构的毒素，其A链为毒素的活性中心，它决定毒素的致病性与作用 方式，不能直接进入细胞内，其一级结构在很大程度上顺序相同，在C端附近都有一个半胱氨酸。B链能与 敏感细胞膜上特异性受体(某种神经节苷酯)结合，它决定毒素对宿主细胞的选择亲和性，其一级结构的N 端顺序和一些蛋白激素有相似的结构。这些相似可能对构成受体与受体结合区域的重要的。 对生物毒素作用机制的研究发现，其发挥作用的途径大致可分为四类：①受体结合：细菌毒素多为蛋白 质，通过与膜受体结合发挥毒性作用。细菌毒素的受体主要为神经节苷酯，其次是糖蛋白、蛋白质等。毒素 与受体结合的方式有糖介导、非糖介导及与膜胆固醇结合等。毒紊到达作用靶位的方式有：由毒素一受体复 合物形成的通道进入、与受体结合启动“跨膜控制”、通过细胞内吞作用使毒素内在化等。作用于受体的毒素 很多，如霍乱毒素、强心苷类、箭毒、颠茄等阿托品类生物碱。②膜离子通道途径：作用于神经系统的毒素，大 部分是通过作用于离子通道发挥毒性效应的。按效应的不同可分：激活剂，其作用方式为在细胞静止电位 时，激活钠通道，阻止钠通道的正常失活，如乌头碱、藜芦碱、箭毒蛙素等；稳定剂，其作用方式为延长和抑制 去极化过程中钠电流的失活，稳定离子通道的开放状态，如蝎毒素、芋螺素；阻断剂，其作用方式为作用于离 子通道外表面，产生迅速可逆的高亲和性的通道阻断，如河豚毒素、石房蛤毒紊。③抑制核酸蛋白质合成：从 植物中分出的对真核细胞核糖体的蛋白合成有强烈抑制作用的蛋白，一类是以相思毒素、蓖麻毒素为代表 的，由A、B两条链组成的高毒性蛋白，它们通过抑制肽链的形成和增长来抑制蛋白质的合成。另一类是以 商陆抗病毒蛋白、麦芽凝集素、苦瓜抑制剂等为代表的单链蛋白，它们的作用机制尚不十分清楚。④作用于 参加生化效应的酶系：毒素对参与生化效应酶系的作用有抑制、激活及本身作为酶发挥作用。 生物毒素因为有强烈的生理作用，越来越引起科学家们的观注，而且对生物毒素作为药物、生命科学重 要工具以及作为生物武器进行了广泛而大量的研究。在现代医学中，对一些生物毒素的研究已经取得了丰 硕的成果，而且某些生物毒素或其修饰物已经用于临床用于治疗疑难病症。下面介绍几类研究比较清楚的 生物毒素： 1河豚毒素(TTX) 220 蛋白毒素。它的分子结构很独特，为一种笼形原酸酯类，含有一个胍基，是其活性所必须的功能基。它通常 以“两性离子’’的形式存在，既可带阳离子也可带阴离子，实验证明，其阳离子形式比两性离子形式的作用更 止神经和肌肉产生兴奋活动，但其作用机制尚不清楚。其药理作用主要是：①抗心律失常作用。TTX选择 有血管舒张作用，使血管逐渐麻痹，外周血管阻力减小，造成血压下降。③呼吸抑制作用。TTX导致呼吸神 经和呼吸肌麻痹是呼吸衰竭的主要因素。④镇痛作用。TTX阻滞神经冲动的传导而达到镇痛的目的。⑤ 预防肾功能衰竭的作用。其作用机制有待进一步研究。⑥通过小鼠精子畸变试验及小鼠脊髓细胞微核试验 生催吐作