乌索酸水溶性衍生物的设计和合成.pdfVIP

乌索酸水溶性衍生物的设计与合成 姜乃才，孟庆国，周莎莎，马小涛 (烟台大学药学院烟台264005) 摘要：本研究工作设计合成了6个乌索酸(uA)衍生物(I-6)。UA钠盐与溴乙烷反应制碍乌索 酸乙酯(4)，uA和化台物4与二元酸酐反应生成相应的乌索酸二元酸单酯，然后转化成相应的 钠盐(1，2，5，6)。在吡啶介质中，UA与氧氯化磷发生酰化反应，产物水解得到化合物3。初步 试验表明，与乌索酸及其钠盐相比，化合物(1，2，3，5和6)在水中的溶解度(25‘C)均大于3 g，100 ml，其水溶性明显得到改善。化合物1-6均为乌索酸的前体药物，其中，化合物3、5、6目前 尚未见文献报道。 ‘ 乌索酸(Ursolic acid， 是在自然界中分布较广的一类天然活性化合物，据不完全统计‘1，∞，已从34科108种植物中分离 得到熊果酸，主要分布在女贞子、山楂、白花蛇舌草、陆英、夏枯草和山茱萸等植物中，其含量 分别为0．29％、0．46％、0．38％、0．42％、0．35％和O．21％，是值得开发利用的主要植物资源。乌索 酸具有抗肝炎、抗肿瘤、抗病毒、抗炎及降血脂等多种药理活性，且毒性低，副作用小‘3-4-51， 天然资源丰富，来源广泛，具有重要的开发价值及广泛的应用前景。 酸互为异构体，不溶于水亿41，其制荆的生物利用度低。为改善其水溶性、增加给药途径，提高 药物在体内的生物利用度，根据前药原理，对乌索酸进行了结构修饰，在乌索酸C3．OH与多元 酸形成单酯(1，2，3)，再转化成相应的盐，使其成为可溶于水的前体药物。为增强上述前体药物 的透膜吸收效果，进一步将C28．羧基酯化成化合物4，再与多元酸反应成为双酯型熊果酸前体药 物(5，6)，结构式见Fig．1。 妣 …№。胀q二 2R=Na． R‘= 皇．拼硎a 3R=Na． R。= 洮。 4R=-CH2CH3．R．= 咿 5R=-C也CHa,只I= 摹。嗾渊姐 6R=。CH2CH3．R’=硼H2GH2【T,OONa Fig．1Structuresof compounds卜6 先将熊果酸制成钠盐，再同溴乙烷反应得到熊果酸．28一乙酯(4)。以吡啶为溶剂，熊果酸和 熊果酸乙酯与相应的酸酐发生酰化反应，制得3一熊果酸邻苯二甲酸单酯钠盐(1)、3-熊果酸琥珀 酸单酯钠盐(2)、熊果酸乙酯．3．邻苯二甲酸单酯钠盐(5)和熊果酸乙酯一3一琥珀酸单酯钠盐(6)。 合成路线见Fig．2。 156 HzCH3 1．NaOH 2．EtBr Ho