恶性胶质瘤靶向治疗从实验室走向临床范例：抗肿瘤血管形成治疗.pdfVIP

胶质瘤群 249158778 成立了 恶性胶质瘤的治疗是神经外科领域毋庸置疑的挑战。尽管临床医生不断探索和革 新手术切除以及化学治疗和放射治疗方案，但传统的综合治疗措施在延长恶性胶 质瘤病人生存期方面似乎已达“极限”。新的治疗思路必须向基础研究寻求答案。 恶性胶质瘤分子生物学与分子遗传学研究历经十余年的积累，现有结论已经告诉 我们，恶性胶质瘤发生和发展涉及多基因异常，这些基因多属于信号转导通路中 的重要成分，参与调控肿瘤细胞的克隆性存活、增殖、凋亡、侵袭和血管形成等 与肿瘤生物学行为相关的过程。理论上讲，活性上调的信号转导通路中的任何步 骤，都可以成为潜在的恶性胶质瘤分子治疗靶点。目前，由临床前概念已过渡到 临床试验性治疗的靶点选择主要集中在PI3K/AKT/mTOR 和Ras/MAPK/CDK/Rb 为代表受体酪氨酸激酶通路，并已开发出一系列靶向小分子药物和单克隆抗体， 包括酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂、整合素抑制剂等。 一、受体酪氨酸激酶通路靶向治疗原理及方案 1. PI3K/AKT/mTOR 信号转导通路：表皮生长因子受体（epithelial growth fact or receptor, EGFR ）的突变、扩增与过表达是恶性胶质瘤早期和主要的分子事 件；约50%的胶质母细胞瘤表达一种胞外区缺失突变的EGFRvIII。当EGFR 与 其配体结合而激活或不需与配体结合的EGFRvIII 持续自身激活时，则胞内区酪 氨酸残基自磷酸化转为活性形式导致激酶级联反应，通过多途径导致细胞无控性 增殖及恶性转化。 PI3K/AKT/mTOR 信号转导通路是EGFR 下游作用的靶通路之一。磷酸磷脂酰肌 醇-3 羟基激酶（Phosphatidylinositol 3 -kinase，PI3K）在功能上起承上启下的“桥 梁”作用，负责将生长因子等的刺激性信号由细胞膜转导至细胞质，使丝/苏氨酸 激酶（Serine/threonine Kinase ，AKT ）磷酸化而上调该通路的活性。AKT 下游 通路涉及细胞周期调控、凋亡启动、血管生成、端粒酶活性、细胞侵袭性和转录 水平调节等诸多方面，在恶性肿瘤的进展过程中发挥着重要的作用。AKT 通过磷 酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin ，mTOR）的 Ser-448 位点而激活mTOR、提高mRNA 翻译的效率,从而增加一系列与细胞生 长和分化相关蛋白的表达，加快了肿瘤的发生。 PI3K/AKT/mTOR 信号转导通路靶向治疗方案包括：①以EGFR 为抑制靶点，阻 断经酪氨酸激酶级联反应介导的信号转导。EGFR 小分子抑制剂包括：埃罗替尼 （erlotinib ）、吉非替尼（gefitinib ）、拉帕替尼（lapatinib），可以同时抑制血 管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR ）的 AEE788 ；EGFR 单克隆抗体：西妥昔单抗（cetuximab ）为人/ 鼠嵌合的EGFR I gG 抗体，通过在细胞外与EGFR 结合，阻断配体如表皮生长因子（epithelial gr owth factor,EGF ）和转化生长因子-α （transforming growth factor -α,TGF-α） 与EGFR 结合及经受体酪氨酸激酶介导的信号传导。②以mTOR 为抑制靶点： 小分子抑制剂包括：雷帕霉素（rapamycin 又名西罗莫司，sirolimus)及其衍生物 西罗莫司脂化物（temsirolimus ）、依维莫司（everolimus ）和Deforolimus (AP 23573)等。 2. Ras/MAPK/CDK/Rb 信号转导通路：Ras/MAPK/CDK/Rb 信号转导通路也是酪 氨酸激酶下游作用的靶通路。Ras 蛋白是鸟苷酸结合蛋白家族成员，对三磷酸鸟 苷（GTP ）)和二磷酸鸟苷（GDP ）具有高度亲和力，并具有同源性GTP 酶的活 性，有“分子开关”的作用。当EGF 等生长因子信号与细胞膜受体结合后，激活受 体酪氨酸蛋白激酶，进而通过一系列酶促反应催化细胞膜上底物Ras 蛋白由无活 性的GDP 结合状态转变为有活性的Ras-GTP 形式。Ras 蛋白主要以GTP 依赖性 方式与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf1 相互作用，激活丝裂原活化蛋白激酶(mitog en -