综述与编译药代动力学药效学结合模型的应用进展.pdfVIP

国外医学药学分册 　2001 年 2 月 　第 28 卷 第 1 期 ·1 · 综述与编译 药代动力学药效学结合模型的应用进展 1 2 Law FCP , 何绍雄 综述 ( 1. Department of Biological Sciences ,Simon Fraser University , Burnaby BC , Canada V5A 1S6 ; 2. 天津医药科学研究所 ,天津 　300070) 摘要 : 本文主要述评 1998～2000 年间药代动力学药效学结合模型在药理学 、毒理学 、临床治疗以 及新药开发等方面最新的应用进展 ,并展望发展前景 。 关键词 : 药代动力学 ; 药效学 ; 药代动力学药效学模型 ; 药代动力学药效学关系 ( ) 中图分类号 : R969. 1 　文献标识码 : A 　文章编号 : 2001 ( ) 　　药代动力学 PK 是研究在所给剂量下 ,体液中 1. 1 　作用机理 ( ) ( ) 药物浓度 c 的时间 t 过程 , 即 ct 关系 ;而药效学 1993～1994 年 ,Jusko 实验室创建以作用机理为 ( ) ( ) PD 则研究 c 与药理作用强度 E 的关系 , 即 c E 基础的间接反应模型 ,推动了 PKPD 的发展 ,被赞 关系 。PKPD 模型是将两者相结合 , 以说明给予某 誉为建模的里程碑 。近年该实验室在过去工作的基 ( ) 一剂量后 体内出现相应的 ct 过程 所引起的药理 础上提出一种所谓第 4 代 PKPD 模型来研究受体/ 作用的时间过程 , 即 Et 过程 。如将 PK 和 PD 数据 基因介导的皮质类固醇的作用机理 ,其 PD 参数得 结合起来加 以模型化分析 ,便可 由 PD 分析测出在 自拟合 7 个串联而成的方程式 ,分别代表受体/ 基因 靶部位引起所需治疗作用的药物浓度 ,而 由 PK 分 介导的各个步骤 ,包括皮质类固醇受体复合物 ,糖 析则可测知为了保证靶部位达到所需药物浓度的剂 皮质激素受体 mRNA 及受体密度 ,酪氨酸氨基转移 量方案 。研究 PKPD 关系不但有助于解决药物临 酶 mRNA 及酶活性以及转录房室等 。现已成功地将 床反应的个体差异 , 尚可用于探讨作用机理 、机体内 此模型用于研究在不同剂量单次给药和重复给药 外环境因素对药物体内过程的影响以及评估新药 、 时 , 甲泼尼松对肝 中糖皮质激素受体密度及其 新制剂的开发等 。最近 10 余年来 ,PKPD 模型发展 mRNA ,酪氨酸氨基转移酶的活性及其 mRNA 的下调 迅速 ,常用模型包括线性和对数线性模型 , Emax 和 S 作用[1 ] 。 型 Emax模型 ,直接和间接连结的 PKPD 模型以及直 近年 , 日本学者利用 PKPD 模型分析人体内噻 接和间接反应的模型等 。本文将评述最近 3 年间在 ( ) 氯匹定 ticlopidine 的抗血小板作用