多基因疾病相关基因定位第研究策略.pdfVIP

维普资讯 多基因疾病相关基 因定位的研究策略 刘天承 邱长春 (中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室) 前 言 人群 中可能达到较高的频率 。由于不同群体演 随着人类基因组计划的即将完成和功能基 化的历史长短不同，在独特的地理环境下，形成 因组计划的实施 ，对 多基 因疾病 的研究 已成为 各具群体特色 的 、长期而稳定 的文化、生活习 当前和今后一段相当长时期 内倍受关注的焦 惯，造成在群体结构上的特异性 ，反映在不 同群 点。多基 因疾病 区别于单基 因遗传病并不仅在 体 间，同一座位上 的致病基 因的基 因型和等位 于其受多个基 因控制 ，还在于其复杂的表型性 基因频率存在很大 的差别LII。根据不 同的实 状，这些复杂的性状虽然表现 出一定 的家族 聚 验 目的和要达到 的实验精度 ，选择适 当的群体 集倾 向性，但并不完全符合孟德尔遗传学规律， 样 品显得尤为重要 。在群体特征中影响连锁和 是环境及其它非遗传 因素和潜在的患病风险基 关联分析 的因素包括 ：1。群体创始时的大小 。 因共 同作用的结果，因而在表型和基因型之间 2。群体 的代数 (即离最近共 同祖先 的代数)。 并不存在简单的一一对应关系。由于多基因疾 3。群体 的层化程度 (即是否演化成不 同分 支的 病存在 多种 中间表型 ，其遗传模式不确定，致病 群体亚型)。4．群体的稳定性 (即群体 自身数 基 因的外显率不全，且每一个致病基 因单独所 量是 否稳 定 以及 是否有其他群体大规模 的迁 起作用较小，而多个基 因间又存在交互影 响和 入 )。 作用 (加强或减弱)。使得对复杂多基因疾病相 对多基 因疾病 的致病基 因进行全基 因组扫 关致病基 因的定位和功能研究，要 比对简单的 描定位时，首先选择最近创始的 (generations 孟德尔式遗传性疾病相应 的工作复杂 、困难得 200)、创 始者 人数 较 少 (founderpoolsize 多。到 目前为止，仍未有行之有效 的方法能达 100)，历史上经历 了一个人 口迅速增长 的时期 到克隆致病基因的 目的。利用现有的方法和技 (populationexpansions)，而后保持相对稳定，并 术手段 ，如何合理地设计实验方案 ，以获得令人 在地理分布 、文化 、语言、习惯上与其他群体相 信服和满意的实验结果，是该领域每位科研工 对隔离 、群体遗 传背景 比较 单一 的隔离 群体 作者力求达到的 目标，本文拟从样 品、遗传标记 (isolatedpopulation)与家 系作为研究对象，将 的选择和统计方法三个方面作一概述 。 易于对致病基 因进行染色体初步定位 ，得到阳 样 品的选择 性的结果 。这是 由于在这种特殊群体 的家 系 单基因遗传病的致病基因多发生于较近 的 中，不 同个体 间，所共享的基 因组 区域 (IBD)较 世代 ，与之相 比，多基因疾病其致病基因则起源 长 ，因而可选 用微卫 星 DNA作为遗传标记 来 于古老 的突变 ，在人类群体发生分化之前就 已 进行连锁及连锁不平衡分析。当然在对来 自这 经存在 (通常认为在大约 10万年 以前 ，人类共 样群体家系材料进行连锁不平衡分析之前 ，首 同的祖先生活在现今的非洲大陆)。由于其非 先对该群体样本进行群体背景连锁不平衡分 致死性和微效性 的特点，在近似 中性 的 自然选 析 ，以确定有效 的连锁不平衡在染色体上 的跨 择下 ，同时又经受 了遗传漂变 (减少多态性 )和