胶质瘤干细胞抗凋亡基因的靶向治疗.pdfVIP

l86 · 综 述 · 胶质瘤干细胞抗凋亡基 因的靶 向治疗 李根华，靳峰 【中图分类号】 R739．41 【文献标识码】 A 【文章编号】 1672~770 2012 03-0186-02 神经胶质细胞瘤是人类中枢神经系统中最常见的原发 反过来说明IAP家族抗凋亡作用可以通过多种途径来发挥 肿瘤之一 ，根据 CBTRUS2007—2008年的报告指出胶质瘤的 效应。 发病率是 16．5／10万 占成年人原发脑部肿瘤的 30％… ，且 2 抗凋亡与化疗耐药 近2／3的胶质瘤是高度恶性肿瘤，尽管近年来外科手术、放 细胞凋亡不足和化疗耐药是胶质细胞瘤发生和难 以治 射技术和化疗药物都有所进步，但是胶质瘤的治疗仍然 卜分 愈的重要原因，肿瘤干细胞具有 自我更新和分化为多种细胞 困难，尤其是多形性胶质细胞瘤患者的中期生存时间只有 7 系的能力… ，这些 CD133阳性的胶质瘤干细胞被认为是脑 ～ 9个月 j，烷化剂等化疗药物作为术后或放疗后的辅助治 内肿瘤的起始细胞，在肿瘤的发生、血管生成和肿瘤转移复 疗由于胶质瘤细胞容易产生耐药只能轻微延长病人生存的 发中起着关键作用 J。 时l司。 目前，临床常用的大多数化疗药物是通过诱导细胞凋亡 近年来的大量科学研究发现胶质细胞瘤内存在一小部 来实现杀伤肿瘤细胞的，此过程的关键环节就是Caspase途 分肿瘤干细胞或肿瘤干细胞样细胞，这些细胞表面 CDI33 径的激活。IAP家族成员作为直接的Caspase途径的抑制剂 阳性的肿瘤干细胞在U87MG细胞系的胶质瘤中仅 占整个细 和参与各种各样的信号转导途径，在控制细胞增殖和药物抵 胞池 的 0．02％，在 原发 多形 性 胶 质 细 胞 瘤 中平 均 占 抗中有十分 重要 的作 用 。此外 ，多种科研 实验发 现 2．51％ [3J， 但只需 100个 CD133阳性干细胞就能成功转染 CD133阳性干细胞 比同源 的CD133阴性 的细胞对多种化疗 新的胶质瘤模型 ，这些在胶质细胞瘤 中CD133阳性 的具 药物如替莫唑胺、卡铂等在相同的药物浓度下的抵抗力更 有与肿瘤干细 胞特性类似的细胞称为胶质细胞瘤干细胞， 强，且证明耐药机制可能与高表达 MRP和DNA修复基因如 被认为是胶质细胞瘤对放疗和化疗产生抵抗的原因，也是胶 MGMT有关，MGMT在 CD133阳性癌干细胞 中比在 CD133 质瘤难以治愈和术后复发的重要原因。 阴性癌细胞分别高6．5倍和32．4倍 。因此，CD133阳 1 IAP家族抗凋亡作用 性的肿瘤干细胞的存在是胶质瘤抗凋亡和化疗耐药的主要 凋亡抑制蛋 白 inhibitorofapoptosisproteins，IAP 家族 原 因。 首先是 由Crook等在 1993年在 CpGV和 OpMNPV 中发现 3 胶质瘤干细胞的靶向治疗 的 ，至今 已在多种恶性 肿瘤细胞 中发现，包括 Survivin、 3．1 溶瘤细胞的病毒疗法 通过病毒载体将修饰好的病毒 Livin、IAP、IAP一1、IAP一2、AIP、LP-2、Bruce等八种凋亡抑制蛋 和 或 化疗药物选择性转染到肿瘤细胞内使其复制和杀死 白 。许多研究实验证实：在 CD133阳性的肿瘤干细胞 中 肿瘤细胞。Aghi及其同事发现 OHSV联合替莫唑胺治疗胶 通过分析几种抗凋亡基因和多耐药相关蛋 白基 因的mRNA 质瘤时，替莫 唑胺 引起 的 DNA修复机制 能提高肿 瘤 内 的表达情况得出结论在这种癌干细胞 中高表达 Survivin、 OHSV的复制和杀伤能力比单独应用 OHSV或替莫唑胺有 Livin、CIAP、MRP等蛋 白 。 效 。Wakimoto等也发现OHSV能在恶性胶质瘤细胞中复 IAP家族成员都具有一个重复序列的 BIR结构域 和 制和杀死肿瘤干细胞” 。Nandi研究组用 CRAd—S—PK7联 或 一个 RING指结构域，研究发现 IAP家族的抗凋亡机制 合 2Gy放疗发现对 CD133阳性胶质瘤干细胞的细胞毒性增 主要是通过 BIR结构域直接结合 Caspase一3、7、9等效应器， 加 20％～50％… 。Bischoffetal用 ONYX-015治疗恶性胶 阻断Caspase途径激活而引起的细胞凋亡作用 J。此外， 质细胞瘤中发现肿瘤生长受损和肿瘤细胞溶解 。 Wang及其同事还发现线粒体相关蛋白Smac／DIABLO能够 3．2 RNA干涉 Kessler等用SiRNA致使 HIF一1在肿瘤细 与 IAP相互作用抑制其发挥抗凋亡效应 10]。Sanna等发现 胞内表达下调可增加胶质瘤对阿霉素和依托泊苷的敏感性 ， 细胞内的信号转导途