姚咏明-2006年脓毒症发病机制讲课(录像).ppt

脓毒症 新世纪对人类健康和经济发展的重大挑战 全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/1000，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为13.5万/年。 全世界死亡人数超过1.4万/天；美国21.5万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发病。 在美国平均治疗费用约$2.2万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。 发病人数正以年1.5％的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。 脓毒症与其他严重病症的比较 脓毒症与急性心梗死亡率变化的比较 烧伤脓毒症患者预后与单核细胞HLA-DR结合量的关系 71例特重度烧伤患者基因型与脓毒症及死亡率的关系 脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期。 ------《新英格兰医学杂志》 The New England Journal of Medicine (2003). 348; 138-150. 胸腺肽对脓毒症的免疫调理作用 激活低下的特异性免疫： 促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，阻止特异性免疫细胞凋亡。 拮抗亢进的非特异性免疫反应： 降低循环内毒素及促炎介质水平, 增加抗炎介质的水平。 增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力 免疫调理治疗新思路 采用针对特异性免疫抑制的免疫刺激治疗逆转免疫麻痹，但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺激剂； 用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎治疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征； 针对细胞因子的单抗既不能覆盖种类繁多的促炎因子，也不能对遭受炎症损伤的机体提供直接保护（既往抗炎治疗“失败”的真正原因）应该放弃。 脓毒症诱导器官凋亡的实验研究 作 者 模型 胸腺 脾脏 肝脏 肺脏 肠道 Fukuzuka, 1999 烧伤 ＋＋ ＋＋ － ＋ － Mignon, 1999 LPS ＋＋ Chung, 1998 CLP ＋＋ Hotchkiss, 1997 CLP ＋＋ ＋＋ ± ＋ ＋ Hiramatsu, 1997 CLP ＋＋ ＋ ＋ ＋ Ayala, 1996 CLP ＋＋ Wang, 1994 G+菌血症 ＋＋ 注：＋＋广泛凋亡；＋明显凋亡；±轻度凋亡；－无凋亡 脓毒症免疫反应示意图 打 击 化学物质：自由基、蛋白酶 物理损伤：机械、热力 抗 体 补 体 细胞膜损伤 细胞坏死 炎症反应 MO NK CD8 Th1 激素 TNFα 颗粒酶 FasL 非细胞膜损伤 细胞凋亡 非特异性全身炎症反应↑ 特异性免疫功能↓ Th1 IFN-? LT 巨噬细胞(增强杀菌能力) + + 嗜中性细胞(增强杀菌能力) IL-2 + 调节CD4+/CD8+比例 (增强机体免疫水平) 胸腺肽→ 是种类最多、含量最丰富的HMG，10~15个核小体即含有一个HMGB分子。 HMGB高度保守，人、大鼠、猪和牛的氨基酸序列同源性高达98%。 细胞内、外均有HMGB1表达。 高迁移率族蛋白B, HMGB HMGB1 是否确实参与了失控性炎症反应的发生、发展过程？ HMGB1的诱生机制及其作用如何？ 与严重创、烧伤后脓毒症及器官损害的本质联 系和临床意义如何？ 针对HMGB1 进行干预是否有助于脓毒症及多 器官损害的防治？