自身免疫风湿病中表观遗传学改变.docVIP

自身免疫风湿病中表观遗传学的改变 摘要 表观遗传学在自身免疫风湿病的发病机制中的潜在作用引起了临床医生及研究者的很大的关注。表观遗传学机制对外界刺激敏感，介导了环境因素与遗传因素的相互作用，从而调节基因的表达。大量的证据表明，表观遗传学的改变尤其是DNA甲基化模式的改变，存在于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等疾病中。通过研究基因特异性甲基化和狼疮疾病在单卵双胞胎中发病的不一致性，证明了这种改变在风湿疾病病理中的重要性，因为在单卵双胞胎中排除了由于基因变异性引起的不一致性。一些研究已经阐明DNA甲基化改变的组织特异性，与基因分析相比是在设计表观遗传学研究中必须考虑到的方面。在这篇文章里我讨论了提出的机制并阐述DNA甲基化改变在自身免疫风湿病发病机制。DNA甲基化的研究是风湿病中表观遗传学深入研究的前景。并讨论了DNA甲基化标志物特异性与在临床治疗这些疾病中应用具有影响表观遗传学作用药物潜力的相关性。 前言 基因倾向性与环境因素的相互作用是自身免风湿病复杂病因学其中的机制。最初的风湿免疫病的基因学研究揭示了MHC中的基因尤其是HLA基因与一些自身免疫病的强相关性。最近，许多其他易感性基因以及被发现，其中一些如PTPN22，INF5和STAT4也与一些自身免疫风湿病相关，提示自身免疫风湿病发病机制的重叠。每种易感基因对疾病发生的整体危险性有微小的内在联系导致了疾病的复杂性。例如与狼疮发生风险相关的单倍体IRF5是与IFN产生的增加相关的，狼疮病人IFN-α敏感性的增加是由与自身免疫病相关的STAT4变异性导致的。在基础的基因变异性之上，基因对疾病的作用还可以被环境因素调节。许多内部及外部的环境因素都与风湿免疫紊乱的病因学相关，包括病毒感染，营养以及化学物质和射线的暴露。这些因素影响或者改变表观遗传学调节机制，反过来，与基因表达的调节有直接的关系，最终影响免疫系统的功能。 对于癌症表观遗传学改变的突飞猛进的理解使我们能够确定表观遗传学失调的机制，确定表观遗传学改变的临床标志物，并能够专注于新的治疗药物的发展。相比之下，表观遗传学机制对理解风湿病及其他疾病发生的进展是比较缓慢的，研究仍局限于小数量的实验室研究，然而这些改变对自身免疫病起到重要作用的证据是增加的。另外，新科技使基因鉴定及新的表观遗传学失调基因的系统性研究变得更加容易，所以在这方面领域研究的投资是可以得到技术支持的。这篇文章总结并讨论了表观遗传学机制在自身免疫风湿病作用的证据，尤其是对DNA甲基化改变的关注，以及对这个领域未来发展的展望。 表观遗传学及基因功能 表观遗传学基因调节对决定个体基因功能及活性有很重要的作用，并且在基因水平上决定了在每一种细胞类型中哪些基因是有功能的。这些调节作用于DNA附属的小的化学组团或者被包裹的DNA周围的蛋白质复合物尤其是核心的组胺。简单的说，表观遗传学调节的两种主要机制是DNA甲基化以及组胺的后翻译调节。这两种调节影响基因表达，尤其在促进子序列附近。另外，表观遗传学标志同样帮助调节其他过程，比如说DNA修复及复制。为了覆盖表观遗传学参与调节的细胞过程的整个范围，因此，提出了描述表观遗传学作为注册，信号或者维持基因活性状态的机制的定义。 DNA甲基化的作用 DNA甲基化主要发生在CPG中。在基因组中，这些烟腺苷二核苷酸嘌呤聚集在多种重复序列中，也叫做CPG岛，许多都与促进子重叠。从基因调节的角度看，在促进子中CPG的甲基化与翻译的抑制有关，不仅仅在与CPG岛相关的促进子中是这样的，在低浓度CPG的促进子中也是这样的。促进子甲基化在含CPG岛的促进子基因中得到了最好的研究，这种促进子经常出现在管家基因或遍在基因中。在特异性等位基因甲基化中也得到了很好的研究， 表观遗传学 为了描述表观遗传学在不同细胞类型中的生理情况及病理情况下的表观遗传学修饰的结构，科研者做出了很大的努力。然而我们依然没能深入理解不同细胞类型的复杂的表观遗传学结构的相关性与意义，包括哪一种修饰是与功能相关的。此外，表观遗传学作为基因与环境的中介，可以在两个水平上考虑：细胞环境以及整个机体周围的环境。 酶和构成表观遗传学机制的因素与通过几种因子作用的特异的基因区域有关，并以其为靶点，包括激素-其他的配体-受体，和其他的转录因子也有相关性，如参与细胞分化的转录因子。因此表观遗传学标志物的靶点与设定是依赖于这些因子的有效性的，因此多种事件可以在特殊的基因区域导致表观遗传学结构的紊乱。例如，激素依赖的组胺修饰酶的聚集显然是由激素水平影响的。同样，在局部水平上，与组胺修饰酶相关的转录因子在稳定性，水平，效率以及亲和力上的变化可以影响表观遗传学修饰。这样的改变可以由基因突变或者多态性引起从而扰乱这些因子的正常功能。 表观遗传学失调的机制 表观遗传学改变是在病理情况下尤其是基因相关的复杂性疾