血管紧张素Ⅱ加速心肌重构.doc

血管紧张素Ⅱ加速心肌重构 临床4班： 李加张守张浚李 程微潘 摘要： 心肌重构是心力衰竭发展过程中的一个重要变化。心力衰竭时机体为了适应心脏负荷的增加而出现的心肌及心肌间质细胞在结构、功能、数量及遗传表型上的适应性、增生性的变化称为心肌重构[1]。在心肌重构的过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活对重构过程起到了多方面影响。本文概述了血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）在心肌重构过程中对心肌细胞与间质细胞的影响。 关键词：血管紧张素；心肌重构；RAAS系统；非心肌细胞 正文： 心力衰竭初期由于心肌细胞的形态和功能发生改变，心脏的泵血功能受到限制，心输出量会显著下降。这是一个严重刺激信号，机体将对此出现一系列的应激反应。此时，神经-体液系统率先发生作用，偏重于神经的交感-肾上腺髓质系统最先被激活。这种应激反应引起肾血管收缩，从而激活在体液引发重要作用的肾素-血管紧张素-醛固酮系统。肾素由肾小球入球小动脉近球细胞分泌，血管紧张素原成血管紧张素。血管紧张素可以被酶分解成血管紧张素，能缩血管促进醛固酮的分泌(RAAS)在心肌细胞结构重构的发生和发展中起关键作用。多个临床试验研究表明血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)和血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体阻断剂(ARB)可以减缓心肌重构的发展[3]。RAAS系统中，醛固酮与AngⅡ之间存在相互作用，一方面醛固酮可以增加组织血管紧张素转换酶(ACE)活性，使AngⅡ增加；另一方面AngⅡ通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成。醛固酮促进氧化、应激反应，使活性氧(ROS)生成增加，大量ROS可使细胞质及线粒体膜上Ca2+-ATP酶活性降低，引起钙超载，钙激活蛋白（calpain）活性增强，表达增加。激活的calpains能够对肌原纤维蛋白和细胞结构蛋白发挥蛋白水解作用，导致心肌细胞溶解，致使心肌重构[3]。此外，心房肌醛固酮合成增加可能通过使calpains表达上调并促其激活引起心房肌细胞凋亡。AngⅡ还能够通过血管紧张素受体1和血管紧张素受体2直接引起心房肌细胞凋亡。AngⅡ还能够促进核因子2κB (NF2κB)表达,活化的NF2κB在p53介导的细胞凋亡中发挥重要作用。 血管紧张素Ⅱ改变心肌细胞结构加重心肌重构 RAAS是心衰发生后体内重要的代偿系统，在心衰的发生发展和靶器官损害上，循环血管紧张素Ⅱ和局部血管紧张素Ⅱ对心脏和心肌细胞的形态结构都有重要的影响。血管紧张素Ⅱ引起的心脏重构包括以下两方面： 首先，是肉眼可见的心脏形态结构的改变。血管紧张素血管紧张素醛固酮AT1、AT2发挥效应。AT1的作用是缩血管、增强心肌收缩性等作用；而对AT2的作用的研究至今仍有分歧[5]。争议的焦点在于AT2可能抑制病理性心肌肥大的发生发展，但也可能加速心肌肥大，甚至导致心衰。很多实验证明，心肌梗死等病理条件下，人心肌的AT2会上调，具有介导细胞凋亡的作用。在心衰的发生发展过程中，作用于AT2的血管紧张素68%和48%，心肌细胞间质胶原含量分别增加了54%和22%[7]。心肌细胞间质中的胶原成分主要是I型和Ⅲ型胶原，血管紧张素Ⅱ能刺激I型和Ⅲ型胶原的合成。研究表明其通过成纤维细胞的血管紧张素Ⅱ-I型受体刺激心肌成纤维细胞增生，诱导胶原的表达和合成分泌。此外还可能通过诱导一些原癌基因、转录因子的表达，使胶原蛋白相关物质的转录水平增加，激活一些肽类生长因子的表达，促进心肌胶原的合成[8]。 其次，血管紧张素Ⅱ能抑制胶原降解。血管紧张素Ⅱ可抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的活性，MMPs是心脏间质胶原降解的关键酶[9]。血管紧张素Ⅱ是一种具有多功能效应的分子，可对不同细胞或同一细胞不同的MMPs进行调节，从而使心肌胶原重构。其机制目前研究得并不明确，可能是通过TNF-α和TNF-γ等细胞因子介导心肌MMPs的表达。 在心力衰竭，尤其在失代偿的时候，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的过度激活，使血管紧张素Ⅱ通过以上两种途径显著增加了心肌间质中胶原成分的沉积，使心肌变得僵硬，顺应性下降，收缩能力减弱，进一步加重心衰。 心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，是严重危害人类健康的重大疾患。近年来，大规模临床试验表明β受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和醛固酮受体拮抗剂可显著改善心力衰竭患者的长远预后。但是这些进展仅是心力衰竭治疗上的小小一步。心力衰竭的病死率仍然居高不下，心功能Ⅲ、Ⅳ级的病人2年病死率仍高达50 %[10]。研究血管紧张素Ⅱ以及其他致病因子在心力衰竭中的机制，对防病治病、提高生活质量、改善预后都有重要意义。 参考文献： [1] 谢苗荣 沈潞华，心室重构中心脏非心肌细胞和心肌细胞的相互作用及与AngⅡ的