高脂饮食对阿雷地平及其活性代谢产物人体药动学、药效学特征及安全性影响.pdfVIP

高脂饮食对阿雷地平及其活性代谢产物的人体药动学、药效 学特征及安全性的影响 1 1 1 1 1 2 1 2 1 杜海燕 ，刘文芳 ，李静 ，林阳* ，杨克旭 ，揭秉章 ，周子杰 ，方珊娟 ，吴伟 ，所 1 1 伟 ，赵桂平 （1. 首都医科大学附属北京安贞医院，I 期临床试验研究室，北京，100029； 2. 首都医科大学附属北京安贞医院，心内科，北京，100029） 作者简介：杜海燕，女，博士，主管药师 研究方向：临床药理学 *通讯作者：林阳，女，硕士，主任药师，硕士生导师 研究方向：临床药理学 Tel: (010E-mail: linyang3623@163.com 目的 评价高脂饮食对口服阿雷地平肠溶胶囊后在健康中国人体内阿雷地平 （AR ）及其活性代谢产物羟基阿雷地平(AR-M1)药动学(PK)、药效学(PD) 的影响， 并对该制剂的安全性进行评价。 方法 采用随机、开放、自身交叉试验设计，12 名健康受试者（男女各半）分两 个阶段分别进行空腹和高脂餐后单次口服阿雷地平肠溶胶囊10 mg 的PK 试验， 两次给药间隔7 d 。每次给药前后采集PK 血样至36 h，采用液相色谱- 串联质谱 联用法（LC-MS/MS ）测定健康受试者给药后血浆中AR 及AR-M1 的浓度。采 用DAS 2.1.1 软件计算AR 和AR-M1 的主要PK 参数（AUC0-t 、AUC0-∞、Cmax 、 T 、t 、K 、CL/F、V /F 等）。给药前及给药后2 ，4 ，8，12，24 ，36 h 后分 max 1/2 e d 别测量SBP、DBP 及心率作为药效学指标。整个试验过程中进行安全性评估。 结果 空腹和高脂餐后单次给药 10 mg 后，AR 的主要药动学参数 Cmax 分别为 4.2±1.4 和6.5±4.5 µg·L-1 ；AUC0-t 分别为12.3±4.24 和24.3 ±15.2 µg·L-1·h-1 ；AUC0-∞ 为 12.5±4.2 和24.4±15.2 µg·L-1·h-1 ，Tmax 为2.5±0.9 和5.1±1.5 h，t1/2 为5.4 ±7.9 和2.0±0.5 h 。统计分析结果表明，空腹和餐后单次给药10 mg 后AR 的AUC0-t 、 AUC0-∞、和 Tmax 有显著性差异（P0.05 ），其他参数无显著性差异（P0.05 ）。 AR 的吸收出现延迟现象，吸收程度有所增加。AR-M1 的主要药动学参数 Cmax 分别为59.5 ±15.3 和58.1±19.1 µg·L-1 ；AUC0-t 分别为384.9 ±136.9 和468.7±149.3 -1 -1 -1 -1 µg·L ·h ；AUC0-∞为 388.7 ±141.1 和 476.8±157.7 µg·L ·h ，Tmax 为 3.1±1.2 和 10.2±7.2 h，t1/2 为4.5±1.7 和4.1±1.8 h 。高脂饮食后，AR-M1 的Tmax 有极显著性 差异（P0.01 ），其他参数无显著性差异（P0.05 ），AR-M1 的体内生成延迟。 空腹和高脂餐后单次给药阿雷地平肠溶胶囊10 mg 后，受试者舒张压(DBP)、 收缩压(SBP)发生不同程度降低，其中在给药后8 小时两组受试者DBP 均显著低 于基线值（P0.05 ），部分受试者心率加快，但无统计学差异；空腹及高脂餐后 两组比较，受试者DBP 、SBP 及心率均无显著性差异。 研究表明，本研究制剂安全性较好，试验过程无严重不良事件发生，给药后 部分受试者血压降至正常范围以下，当日逐渐恢复正常，空腹组2 例出现头晕症 状，高脂组3 例出现头晕、1 例出现面部潮红和轻微头痛症状，不经干预均在24 小时内自行恢复正常。 结论 高脂饮食导致AR 的吸收出现延迟现象，吸收程度显著增加；AR-M1 的体 内生成延迟；血压、心率无显著变化；本研究制剂安全性较好，试验过程无严重 不良事件发生。综合考虑，临床应用不需调整用法用量，但应充分考虑病人的饮 食习惯，建议清淡饮食。