EGFRTKIs治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展.pdfVIP

至玺笠垦鱼E垦：!K堡渔痘韭型!绁堕堕蕉堕筮整的盟塞逛星筮!!坦 3277· EGFR—TKIs治疗非小细胞肺癌脑转移的研究进展 李 娈 高亚杰 董 岩 朱海波徐小玉 王玲 11601 (大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁 大连 1) [关键词]表皮生长因子受体抑制剂；非小细胞肺癌；耙向药物 [中图分类号]R73(文献标识码]A 肺癌是人类最常见的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌 (NSCLC)约占所有肺癌的80％。脑转移瘤是NSCLC常见并发变，其对TKIs的敏感性几乎是野生型的lO倍怕1。临床以EG— 症，近年来脑转移的发生率逐年升高u1，发生率达30％一 FR为靶点治疗NSCLC的药物主要有两类：一类是作用于受体 50％旧】，其中多发脑转移约占70％旧1。脑转移是肺癌治疗失胞外功能区的单克隆抗体，代表药物为西妥昔单抗；另一类是 败的主要原因，预后极差，未经治疗的患者中位生存期仅为1— 作用于受体胞内功能区自磷酸化的小分子酪氨酸TKIs，代表药 2个月‘“。 目前NSCLC脑转移的主要治疗方案包括手术、全脑放疗、床肿瘤协会会议(ASCO)会议上，“等报道的一项旨在评价 立体定向放射外科、化疗、分子靶向和综合治疗…。临床上大 多数患者为多发或弥散性颅内转移灶，因而手术、全脑放疗及 例患者包括有脑转移14例，脑转移患者的EGFR突变率为 立体定向放射外科等治疗手段虽可一定程度上稳定或改善患 者的神经系统功能¨1，但对控制全身疾病及提高总体生存期作 FR突变的脑转移患者在接受吉非替尼治疗后，总体有效率为 用有限。多数NSCLC患者脑转移出现在其一线或二线全身化88．89％(8／9)073。这提示EGFR突变可能是脑转移的独立预 疗之后，脑转移灶具有原发或继发的化疗耐药性。近年通过阻 后因素。 断肿瘤发生、发展的关键基因或蛋白参与的信号通路从而达到 抑制和杀灭癌细胞的分子靶向治疗已显示良好的临床前景，尤 3 EGFR—TKIs药物治疗NSCLC脑转移的机制 EGFR．TKIs是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的 其以表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)抑制剂(EGFR-TKIs)为 代表的靶向药物应用于肺癌的效果已得到充分肯定。 小分子物质，能竞争性地与三磷酸腺苷(ATP)结合位点结合和 诱导无活性同型或异二聚体的生成从而阻断配体激活EGFR， 1 EGFR概述 诱导细胞周期停滞在G．期、促进凋亡、抗血管生成等从而达到 EGFR是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，广泛分布于人体各 3。化疗及靶向药物应用于肺癌脑转移 抑制肿瘤生长的目的旧’9 组织细胞膜上的多功能糖蛋白，由原癌基因c—erbBl编码，包含病灶时，血脑屏障是一重要生理结构；血脑屏障中毛细血管内 28个外显子，蛋白结构由胞外区(NH2一端)、跨膜区及胞内区皮细胞无窗孔构成的紧密连接会限制药物进入神经组织中，从 (COOH．端)三部分构成。EGF、转化生长因子(TGFot)是EGFR 最重要的两个配体。当EGFR被配体EGF活化时，通过复杂的者发现脑转移瘤病灶的大小也可直接影响血脑屏障的完整性： 二聚化、磷酸化等作用机制从而激活其下游的3条主要信号通 随肿瘤不断生长(体积0．2mm时)，血脑屏障结构受到破坏 路：Ras2／Ra亿／MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(P13K)和丝苏且其血管通透性逐渐增加，并可减少P一糖蛋白(一种促进药物 氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。上述信号转导 途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、 TKIs药物中获益同血脑屏障及肿瘤细胞膜上外排蛋白表达水 侵袭和转移中具有重要的作用。 平密切相关，厄洛替尼的活性代谢物P一糖蛋白的作用底物 2 EGFR突变与NSCLC脑转移 效¨”。相比之下，吉非替尼