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慢性乙型肝炎抗病毒治疗若干进展 08级中西医结合临床专业 杨育林 学号2008020250 乙型肝炎全球广泛分布，估计有3、5亿人呈慢性感染。年龄愈小，愈容易成为慢性感 染,新生儿感染90％可发展为慢性感染，成人感染者5％--10％成为慢性感染。 台湾一项慢性HBV感染人群13年随访资料显示，肝硬化和HCC的累计发病率随血 清HBVDNA水平增高而增高。而且，HCC和慢性肝病的相对死亡风险也随血清HBVDNA 的升高而升高(1.2)。婴幼儿罹患慢性HBV感染，早期死于肝硬化和/肝癌的估计风险为25% （3）。因此，对于HBV活跃复制的 慢性乙型肝炎需要积极的治疗。 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。（4） 目前有循证医学证据，并经国内外许多国家和地区批准使用的抗病毒药物有干扰素（普通干扰素、长效型PEG-IFNa），核苷类似物如拉米夫定（LAV）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）和替比夫定（LdT）。这些药物的应用，为乙型肝炎的:治疗带来了很大的利益。 今年是干扰素发现50周年，AASLD专门举办了干扰素发现50周年纪念报告会， Adrian Reuben博士介绍了干扰素发现至今50年的发展，Jay Hoofnagle介绍了干扰素 在各种疾病中的应用。干扰素被喻为“抗病毒的青霉素”，广泛应用于病毒性疾病的治疗， 特别在病毒性肝炎治疗领域的贡献尤为显著，正如会议开篇词所说，迄今为止，没有一项科 学的发现如干扰素这样对病毒性肝炎治疗产生如此重大的影响。 在一项大样本的国际多中心三期临床试验中，HBeAg阳性患者，PEG-IFNa-2a180微 克每周一次，治疗48周，停药后6个月评估，ALT复常率为41％，HBeAg血清转换率为 32％，HBVDNA 1x10?拷贝/mL为32％，HBsAg清除率为3％（5）。HBeAg阴性患者， ALT复常率为59％，HBVDNA 2x1O?拷贝/mL为43％，HBsAg清除率为3％（6）。对于 ALT 2XULN的患者亦同样有效。上述结果显示，长效型干扰素疗效优于LAV。患者HBV基因型与疗效有关，治疗后HBeAg血清转换率，感染B型者为33％--44％，感染C型者为21％-28％(5)，感染A型者为47％，感染D型者为25％（7）。 核苷类药物的应用是乙型肝炎治疗的重大突破，该药口服进入体内后经磷酸化而活化，和自然的核苷竞争与HBV复制时的DNA链相结合，从而抑制HBV聚合酶，阻断新的 HBVDNA产生。该药虽可抑制HBVDNA逆转录，并切断了cccDNA的补给，但不能抑制 cccDNA，前基因组翻译过程继续进行，所以90％以上患者治疗后HBVDNA水平在2周内 迅速下降，但HBeAg却仍然存在，且停药后HBVDNA可又复上升。Nowak等依据LAV、 肝细胞及HBV在肝内的动态变化，以数学模式推算，认为抗病毒药物即使100％有效，治 疗一年仍有8％的肝细胞内存在HBV，提出至少治疗一年以上才能确定持续的效果（8）。 拉米夫定（LAV）：100mg每日一次，治疗慢性HBV感染和晚期肝纤维化患者的一 项长期临床试验，结果表明患者经治疗后，其血清HBVDNA水平明显下降，或降至不可检 测水平，并减少肝病并发病，降低疾病进展。随拉米夫定应用时间的延长HBeAg血清转换 率亦随之提高，第.5年分别为17%、27%、40%、47%、50%。HBeAg血清转换率还 随治疗前ALT水平的升高而升高。但LAV的耐药率随着治疗时间的延长而增加，第5年可 达69%（9）。 阿德福韦（ADV）：10mg每日一次，长期治疗，HBeAg阳性患者，可获进一步的病 毒学、血清学和临床效益。治疗第144周HBeAg血清转换率46%，48%HBVDNA降至不能 测出水平，ALT正常者80%(9)。治疗HBeAg阴性慢乙肝，240周治疗后，血清HBVDNA1000 拷贝/mL的患者达67％，ALT复常率为69％。192或240周治疗后，炎症坏死和纤维化改 善率分别超过83％和73％。但病毒学耐药性变异的累积率为20%（10）。 恩替卡韦（ETV）：今年AASLD报告了ETV治疗108/146例HBeAg阴性慢乙肝患 者治疗4年结果：0.5mg/天治疗，与LAVl00mg/天疗效比较，获得更好疗效（022和901研 究）：ETV治疗者HBVDNA300cp/ml占91%（98/