端粒酶活性抑制与肿瘤研究进展.pdfVIP

第 19卷第 1期 (第42页) 湖北民族学院学报 。医学版 Vd．19No1P42． 呈生 』型 !! ： !型 量 · 文献综述 · 端粒酶活性抑制与肿瘤研究进展 龚太平，车 玫 ，王伟平综述，袁新初审校 武扳科技大学医学院细胞遗传研究室 (湖北 武汉430080) 关【键词l端粒；端粒酶；端粒酶抑制剂；肿瘤治疗 【中国分类号】R730．54 文【献标识码lA 文【章编号l1008—8164(2002)01—0042—04 端粒酶是一种核糖蛋白酶，它主要由人端粒酶 使之变短，Hela细胞进入生长危机。随后Pitts等用 RNA(hTR)、端粒酶相关蛋白(TELPI)和人端粒酶催 甲基化的反义 RNA(2’一0一methyl—RNAj…，用阳 化蛋 白亚单位 (hTERT)三部分组成；端粒酶能够以 性脂质将其导入前列腺肿瘤细胞系Du145，使细胞 自身携带的DNA为模板 ，不断合成新的端粒DNA 的端粒酶活性减少了97％，而且甲基化反义RNA具 序列，添加到染色体末端 ， 弥补端粒的丢失阻止端 有抗核酸降解、提高进入组织细胞的能力的优点；硫 粒的缩短，使得细胞逃脱程序性死亡 (凋亡)，或者获 代反义核苷酸 (Ps0DN)的应用能抑制细胞提取物 得无限增殖能力而永生化”。因此，端粒酶对维持端 中端粒酶的活性，还能抑制淋巴癌细胞系OMABLI 粒的长度并保持生理功能作用具有重要意义 目前 的生长，诱导细胞凋亡 Fu 等人利用六碱基寡核 研究认为：TELPf是端粒酶合成的模板；lrPI是端粒 苷酸TTAGGG重复系列成功的抑制了嗜铬细胞癌提 酶的蛋白成分之一，其功能尚不清楚，有人认为可能 取物中端粒酶活性，同时观察到端粒加强了线粒体 其TELPI基因经转录后修饰可调节端粒酶活性 ； 功能异常 (线粒体膜去极化和释放凋亡因子)，并且 hTERT作为端粒酶催化亚单位，具有逆转录酶活性， 增强了嗜铬细胞对诱导凋亡物质的敏感性。人为合 以hTR为模板，向染色体末端添加末端序列，是端粒 成的反义寡核苷酸 (ASON3)虽然能够抑制端粒酶活 酶活性调节的重要 因子”。 性，但它需要一定的长度、浓度，否则不能与模板 现研究发现端粒酶活性的表达在恶性肿瘤组织 RNA结合，易被核酸酶降解，因而受到限制。 细胞中普遍升高 “，而在正常组织细胞中，除生殖细 1．2 用反义肽核酸封闭ffFR 鉴于ASON3存在的 胞等少数细胞外 ，均检测不出活性而深受学术界关 缺陷，Niclseen等 用多肽骨架替代ASON3中核糖 注；推测端粒酶激活可能是细胞癌变或永生化的一 磷酸骨架成功地合成了脓棱酸(PNAs)，它与DNA或 个必然通路，因此，把抑制端粒酶活性作为肿瘤基因 RNA分子相似，与桉酸不同的是将DNA分子中的磷 治疗的一个理想新靶点，鉴于此， 抑制端粒酶活性 酸脱氧核糖骨架，由酰胺键连接的多肽骨架所代替， 为靶点的恶性肿瘤治疗的研究方案不断出现，尽管 碱基通过亚甲羧基链与骨架中苷氨酸的氨基连接 ， 作用的环节各不相同，但却都是最终以抑制其活性 由于不带电荷，中性骨架之间无排斥力，其分子内部 为目的，它与普通抗肿瘤药不同，很有可能成为安 残基问形成氢键，化学稳定Tm值高，具有高度特异 全、有效治疗肿瘤的理想途径。根据作用点不同，端 性和亲和性，不易被酶降解，容易被合成等优点，有 粒酶抑制剂通过如下途径来抑制端粒酶活性。 望成为替代ASON3良好的反义药物。Norton等…研 究了PNA在体外对端粒酶的抑制作用，证实比同源 1 通过影响端粒酶 RNA模板作用来 类药物硫代磷酸寡聚体的抑制作用强 1O～5O倍，而 抑制端粒酶活性 且对端粒酶的亲和性及识别的特异性都具 尤『势，有 端粒酶是以自身 RNA为模板作用来合成DNA 可能成为抗肿瘤的新药。 序列的，