从天然产物到免疫调节药物芬戈莫德.pdfVIP

148 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 20 14, 49 ( 1): 148 150 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 芬戈莫德是以真菌的次级代谢产物为先导物研发免疫调节剂的成功实例, 于2010 年上市, 治疗免疫性疾病 多发性硬化病。冬虫夏草是由于昆虫真菌感染所生成, 具有增强免疫的功效, 从中发现了天然活性物质。比对 ISP-1 与鞘氨醇结构的相似性, 推测并证 ISP-1 的作用靶标是鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 受体。在受体结构未知的情 况下, 用药物化学方法和构效分析成功地指导了优化过程, 去除ISP-1 中不必要的基团和手性中心是结构优化的 策略。以电子等排和药效团原理指导后继药物的研发, 赋予了结构 颖性和选择性作用。 ( 编者按) 天然产物到免疫调节药物芬戈莫德 郭宗儒 ( 中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1 天然活性物质多球壳菌素的发现 7 OH O 1 14 4 2 免疫抑制剂环孢素 A 和 FK506 分别是真菌 21 6 3 NHOH O OH 2 Tolypocladium in atum 和细菌 Streptomyces tsuku- OH baensis 的代谢产物, 最初作为抗真菌药, 后来证明具 1 有免疫抑制作用, 广泛用于临床。20 世纪90 年代初, OH 藤田等研究真菌代谢产物时, 发现环状肽 (cyclic OH NH2 depsipeptide) 是有活性的抗生素, 由于该环肽以前从 2 Isaria sinclairii ( 辛克莱棒束孢) 得到, 故转向研究 Isaria sinclairii, 它是原产中国和东亚的辛克莱虫草 2 作用靶标与生物活性 (Cordyceps sinclairii) 的真菌, 而辛克莱虫草与冬虫 ISP-1 来自于真菌, 也具有抗真菌活性, 其化学 夏草 ( Cordyceps sinensis Sacc) 很相近, 因而从冬虫 结构类似于鞘氨醇 (2, sphingosine), 鞘氨醇是 1-磷酸 夏草中研究新的活性 分。 鞘氨醇 (sphingosine-1-phosphate, S1P) 的前体。S1P 藤田等用两种模型评价提取物的免疫抑制作用: