细胞外调控分子对酸敏感离子通道的功能调控及其机制.pdfVIP

维普资讯 生物物理学报 第二十四卷 第三期 二oo八年六月 ACTA BIoPHYSICA SINICA VoI．24 No．3 Jtm．2008 细胞外调控分子对酸敏感离子通道的功能调控及其机制 王 炜 ， 胡世莲 (安徽医科大学附属省立医院，安徽省立医院，合肥 230001) 摘要：酸敏感离子通道 (acid．sensingionchannels，ASICs)是一类由细胞外质子 (H十)激活的配体门控阳离 子通道。迄今为止，人们在哺乳动物体内已经发现了6种 ASICs亚基蛋 白，它们分布在多种组织器官中。越来越 多的研究表明：ASICs参与了机体的生理、病理过程，如：学习、记忆、痛觉、脑中风和肿瘤。在过去的l0年 中，人们发现多种内源性或外源性分子可以调控 ASICs通道活性。由于这些细胞外调控分子与多种生理和病理功 能有关，因此研究细胞外调控分子对ASICs的调控及其分子机制，可以帮助我们更多地了解ASICs功能以及结构 信息，也为人们设计ASICs靶点特异性药物提供了理论依据。文章将 系统地介绍细胞外调控分子对ASICs的功能 调控及其作用机制，特别是该研究领域的最新进展。 关键词：酸敏感离子通道：调控：功能：分子机制 中图分类号：042，Q5l 0 引 言 1 金属离子对ASICs的调控 酸敏感离子通道 (acid．sensingionchannels， 金属离子和机体健康密切相关。近几年来，金 ASICs)是近十年来逐渐为人们所研究了解的膜离 属离子对ASICs的功能调控研究开展得 比较多， 子通道 。这是一类主要通透Na离子、不受 电压 门 取得 了一些新的发现 。 控、并且可 以被细胞外质子 (H)直接激活开放的 1．1 Ca对ASICs的调控 阳离子通道 ，广泛分布于从线虫到人类的多种动物 Ca2+是人体中最重要的二价金属离子。在神经 体 内[1]。ASICs属 于上皮 Na通 道 ／蜕 变 蛋 白 系统中，Ca 通过作用于细胞膜受体，参与神经信 (epithelialsodium chann el／degenerin，ENaCD／EG) 号的加工和传递。Ca2+对不同ASICs亚基的调控方 离子通道超家族 ，ASICs电流可以被利尿药阿米洛 式是不同的。对于ASIC3亚基，McCleskey等人研 利 (amiloride)所抑制2[]。迄今为止，人们在哺乳 究发现：Ca抖以浓度依赖的方式抑制ASIC3电流。 动物体 内发现 了四种编码 ASICs的基 因：ASIC1、 其调控机制是：ASIC3通道 口外侧存在 H+和 Ca2+ AsIC2、AsIC3和 AsIC4，它们编码 了 6种 ASICs 的共同调控作用位点。生理状态下，Ca2+结合在该 亚基 蛋 白：ASIC1a、ASIClb、ASIC2a、ASIC2b、 调控位点，阻断关闭ASIC3通道 。随着细胞外液 ASIC3和 ASIC4。大量研究表 明：ASICs与机体的 pH值的降低 ，高浓度 H 使 Ca2从这个位点脱离 多种生理、病理功能有关，包括 ：情绪、学习、记 从而开放 ASIC3通道[sl。而对于 ASIC1亚基 ，Ca抖 忆、痛觉、视网膜光信息处理、脑缺血损伤、脑肿 的调控作用机制则有所不同。Zhang等人的研究 瘤 以及 神经细 胞退行 性 改变 等等 [1,3--7]。此外 ， 表 明：低浓度时，Ca2+对鱼 ASIC1亚基 (fASIC1) ASICs和突触功能的关系也越来越多地被揭示[1J。 活性调控主要是变构调节 ；而高浓度时，Ca2+对 作为细胞膜受体，ASICs除了感受细胞外微弱 fASIC1的调控又增添 了阻断效应[9]。而 Ca2~在 的pH值变化外，细胞外多种 内、外源性分子也影 响它的活性。本文将系统地介绍细胞外调控分子对 ASICs活性的调控及其作用机制，